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胸苷酸合成酶(TS)是一种叶酸依赖性酶,是合成DNA的必需前体物胸腺嘧啶脱氧核苷(dTMP)的关键酶,在细胞增殖中起重要的作用。抑制TS能抑制DNA的生物合成,进而抑制肿瘤细胞的增殖和生长。因此,胸苷酸合成酶是肿瘤化学治疗的热门靶点,其抑制剂是抗肿瘤药物研究的重要方向。本研究的目的是设计和合成新型的胸苷酸合成酶抑制剂,通过筛选获得具有一定活性和自主知识产权的化合物,用于进一步的活性研究。本文主要进行了以下方面的工作:1运用分子力学、量子化学方法理论研究了胸苷酸合成酶催化反应的过程,优化了酶催化反应中间体及过渡态的结构。找到脱氧尿苷酸(dUMP)和5-亚甲基四氢叶酸(5-CH2-THF)结合形成中间体的方式,分析了dUMP和5-CH2-THF结合在一起的中间体整体作为药物分子设计模板的可行性,设计出了一系列结构新颖、未见报导的双底物中间体类似物抑制剂AQP,组建成虚拟化合物库。2将新型胸苷酸合成酶双底物抑制剂分子用分子对接软件DOCK6.0与人的胸苷酸合成酶进行分子对接研究。通过对接能量大小的比较,筛选出活性较高的10个小分子。分析了抑制剂分子与受体的结合位点的情况。3以对甲基苯胺为原料,经加成、氧化、水解、溴化等反应合成了胸苷酸合成酶抑制剂雷替曲塞及其衍生物的重要中间体6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉。优化了其合成工艺,积累了合成此类胸苷酸合成酶抑制剂药物的相关经验。4对新型胸苷酸合成酶抑制剂分子aa进行合成探索,通过逆向合成分析,设计了其合成路线。以苯为原料,经付克酰基化、硝化、酯化、硝基还原、羰基还原、缩合成肟和闭环成靛红等7步反应,全合成抑制剂aa的重要中间体4-丁酸靛红。对每一步的反应条件进行了优化,提高了各步反应的收率。所有合成的化合物都通过1HNMR确认。5对新型胸苷酸合成酶抑制剂ag进行合成探索。以对乙酰氨基酚为原料,经甲基化、付克酰基化、水解等反应合成ag中间体ASOC。对每一步的反应条件进行了优化,提高了各步反应的收率。所有合成的化合物都通过1HNMR确认。