【摘 要】
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背景:阿霉素（多柔比星,DOX）在临床工作中可用于多种实体肿瘤与血液肿瘤性疾病的治疗,然而其心脏毒副作用大大限制了其进一步应用。近期研究指出,一种新型细胞程序性死亡形式（Regulated Cell Death,RCD）——铁死亡（Ferroptosis）参与由铁过载所引发的细胞死亡,并造成显著的细胞内脂质过氧化。学界认为,在阿霉素心肌损伤中存在铁过载病理状态,但铁死亡在其中的作用与影响尚未完全阐
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背景:阿霉素（多柔比星,DOX）在临床工作中可用于多种实体肿瘤与血液肿瘤性疾病的治疗,然而其心脏毒副作用大大限制了其进一步应用。近期研究指出,一种新型细胞程序性死亡形式（Regulated Cell Death,RCD）——铁死亡（Ferroptosis）参与由铁过载所引发的细胞死亡,并造成显著的细胞内脂质过氧化。学界认为,在阿霉素心肌损伤中存在铁过载病理状态,但铁死亡在其中的作用与影响尚未完全阐明。本文通过动物及细胞实验,探究阿霉素心肌损伤过程中铁死亡机制的存在,并进一步验证Acot1在此过程中的调控作用。方法与结果:1.利用C57BL6/J小鼠建立阿霉素亚急性心肌损伤模型,通过生存分析与超声心动图探究阿霉素心肌损伤的毒副作用:结果显示阿霉素处理导致死亡率升高,其对心功能损伤主要表现为左室收缩功能减低,并导致左室扩张性改变。2.通过心肌组织的RNA测序进行转录组学-生物信息学分析,对比筛选出在阿霉素心肌损伤过程中表达改变显著的基因,并从中鉴定出差异富集的信号通路:在DOX处理组小鼠心肌组织中,与不饱和脂肪酸生物合成通路相关的基因如Acot1等在m RNA表达水平有明显的下调。3.在动物实验中,利用铁死亡特异性小分子抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）处理小鼠,检测Fer-1对阿霉素诱导心肌损伤的影响,找寻铁死亡存在的证据:Fer-1处理组小鼠左室收缩功能优于溶剂对照组,且小鼠死亡率较低。心肌显微结构观察提示DOX处理小鼠心肌细胞出现水肿,脂褐素沉积,Fer-1处理组相对好转。透射电镜检测心肌细胞超微结构提示DOX处理小鼠心肌细胞线粒体表现铁死亡特征性改变。DOX处理组小鼠心肌组织MDA含量升高,Ptgs2表达增加。Fer-1处理组小鼠上述指标均有所改善。4.利用小鼠心肌细胞系（HL-1）建立阿霉素与铁死亡特异性小分子诱导剂RSL-3所致心肌细胞损伤模型,验证动物实验转录组学的发现;利用过表达质粒以及小干扰RNA升高或敲低Acot1表达,观察其在阿霉素诱导的心肌细胞损伤中所产生的影响:在HL-1心肌细胞中,DOX与RSL-3均可诱发明显的脂质过氧化,造成心肌细胞铁死亡;Acot1在阿霉素心肌损伤中表达明显下调;利用si RNA敲低Acot1表达后,心肌细胞脂质过氧化及心肌细胞死亡增加;通过质粒过表达Acot1后,心肌细胞脂质过氧化及心肌细胞死亡减少。5.通过质谱技术检测Acot1心肌特异性转基因鼠的心肌组织中游离脂肪酸含量的改变;检测游离脂肪酸孵育对阿霉素诱导HL-1心肌细胞死亡的影响,以及细胞过表达Acot1对此过程的影响:在Acot1心肌特异性过表达的小鼠心肌组织中,游离脂肪酸含量检测提示DHA明显增加,DHA处理HL-1心肌细胞增强其对阿霉素毒性的敏感性,过表达Acot1及Fer-1处理可抑制DHA增强的DOX心肌毒性。结论:本项研究证实,阿霉素诱导的心肌损伤过程中存在心肌细胞铁死亡机制的参与,脂质过氧化在其中有着重要作用。通过铁死亡特异性小分子抑制剂处理,能够抑制脂质过氧化,减轻心肌细胞铁死亡,并降低小鼠死亡率。在阿霉素诱导的心肌毒性亚急性期,多不饱和脂肪酸合成通路相关多个基因受到影响,Acot1基因改变明显。Acot1基因的改变在心肌细胞中通过水解脂酰辅酶A影响游离脂肪酸,尤其是DHA的含量,并可能通过进一步影响细胞膜结构上不饱和脂肪酸的相对构成,改变心肌细胞对阿霉素诱导铁死亡的敏感性。抑制阿霉素心肌损伤中心肌细胞铁死亡的发生可能成为治疗阿霉素心肌病新的靶点,并为临床诊疗工作提供新的思路与方法。
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