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背景和目的阿霉素（DOX）是临床最常用的化疗药之一,并且也经常被用来作为肝癌动脉栓塞化疗的一线选择。然而阿霉素对全身器官的广泛毒副作用尤其是对致命的心肌毒性以及逐渐涌现的耐药问题已经使得其在临床上的广泛使用受到了极大地限制。MiR-375已经被证明在肝癌中低表达,当过表达miR-375后能够通过抑制AEG-1、YAP1以及ATG7的表达从而显著抑制肝癌恶性特征。已有研究证明miR-375能够通过靶向AEG-1进而抑制多重耐药基因（MDR-1）的表达。目前基因片段与化疗药组合治疗已经被推荐用于治疗癌症,主要原因在于其协同叠加的抗癌优势。本研究旨在通过用脂质体纳米（L）同时将阿霉素和miR-375（即L-miR-375/DOX-NPs）共同递送进入肝癌细胞中,并通过体内体外实验证明其对肝癌的抑制作用以及缓解肝癌细胞对阿霉素的耐药性。方法通过使用荧光显微镜观察及流式的方法检测肝癌细胞及耐药细胞对L-miR-375/DOX-NPs的摄取效率,Bulge-LoopTM miRNA qRT-PCR方法确认转染后miR-375的上调倍数。然后在肝癌细胞水平上转染L-miR-375/DOX-NPs后,通过细胞增殖、细胞迁移与侵袭、划痕实验以及细胞周期分析验证miR-375和阿霉素联用后对肝癌恶性表型的抑制作用。筛选miR-375和阿霉素的重要下游靶基因,利用Western Blot方法检测L-miR-375/DOX-NPs对肝癌细胞抑制作用及缓解肝癌细胞耐药性的分子机制。最后通过建立裸鼠肝癌皮下瘤模型,探索L-miR-375/DOX-NPs在肝癌治疗中的潜力。结果肝癌细胞及耐药细胞株对L-miR-375/DOX-NPs对很高的摄取率,同时miR-375在转染后表达显著上调;转染L-miR-375/DOX-NPs后肝癌细胞增殖、迁移侵袭能力受到明显抑制;周期实验结果显示L-miR-375/DOX-NPs可以引起肝癌细胞G2/M期明显阻滞以及少数的S期阻滞（P<0.05）;转染L-miR-375/DOX-NPs后miR-375的靶蛋白AEG-1、YAP1以及ATG7表达明显下调,阿霉素的下游通路即P-JNK、P-P38及P53、Bax/Bcl-2明显激活;在SMMC-7721/ADM细胞中转染L-miR-375/DOX-NPs后,p-gp的表达下降并且Bax/Bcl-2凋亡途径激活,从而能解释肝癌细胞耐药性降低的原因;肝癌裸鼠移植瘤证明L-miR-375/DOX-NPs不仅有效的抑制的生长,也能减轻其对心脏的毒副作用（P<0.05）。结论我们的研究证实L-miR-375/DOX-NPs不仅能够显著地抑制肝癌细胞的恶性特征,同时对耐药性的缓解作用也赋予其额外的优势。这些结果均表明L-miR-375/DOX-NPs在未来治疗肝癌方面具有着诱人的前景。