目的：血管性认知功能障碍（Vascular cognitive impairment, VCI）是认知功能障碍的主要病理原因之一。造成血管性认知功能障碍的一个常见原因就是动脉硬化导致的慢性脑低灌注。在长期慢性缺血的情况下，大脑的原位免疫细胞小胶质细胞会出现活化并产生一系列生物介质。电压门控质子通道Hv1是一种近期被发现的离子通道，它对质子具有高度的选择性，且在中枢神经系统中仅特异的表达于小胶质细胞上。Hv1主要通过对细胞内质子的外排来起到帮助NADPH氧化酶产生活性氧的作用。本研究拟以电压门控能够质子通道Hv1为调控靶点，研究其在慢性低灌注导致的白质损伤中的作用及可能的作用机制。　　方法：使用双侧颈总动脉狭窄（bilateral common carotid artery stenosis, BCAS）的小鼠模型，模拟长期慢性缺血导致的脑白质损伤。手术期间利用经颅多普勒（transcranial Doppler monitor）检测脑血流的变化。在手术后3、7、14、28天利用免疫荧光染色观察髓鞘碱性蛋白MBP及髓鞘糖蛋白MAG的表达量变化。在造模28后采用 LFB染色观察髓鞘排列及脱失的情况，利用透射电镜观察胼胝体区髓鞘形态、厚度及其包绕的神经纤维的变化情况。利用八臂迷宫对术后28天的小鼠进行行为学评估，明确造模后其认知能力的改变。免疫荧光染色观察少突胶质细胞及少突胶质细胞前体细胞的动态变化情况。利用免疫荧光染色及 Western blot技术观察小胶质细胞的数量及形态的变化以及电压门控质子通道 Hv1和 NAPDH氧化酶的主要组分 Nox2在胼胝体区的表达量变化。利用选择性基因敲除计数得到的Hv1-/-小鼠，观察同野生型小鼠比较，造模前后小胶质细胞的活化情况及活性氧和炎性因子的产生情况，少突胶质细胞系增殖和分化的情况，胼胝体区白质受损的情况以及行为学检测到的认知功能的变化情况。进一步利用原代培养的野生型和Hv1-/-小胶质细胞与少突胶质细胞前体细胞共培养并OGD处理，分别研究小胶质细胞产生活性氧和促炎因子的情况，以及少突胶质细胞前体细胞分化的情况。　　结果：在术后28天时LFB染色，透射电镜以及行为学的结果均证实模型制作成功。LFB染色显示髓鞘纤维在长期慢性缺血后出现排列紊乱和缺失的情况，透射电镜发现同假手术组相比，胼胝体区域的髓鞘变薄，部分区域甚至出现髓鞘脱失。行为学结果证实手术后小鼠的工作记忆受到损害，而参考记忆基本被豁免，提示前额叶-皮质下神经环路的破坏。而电镜结果显示髓鞘包绕的神经纤维直径无明显变化，且皮层和海马区的尼氏染色也未发现明显的神经元数目缺失，说明模型造成的损害主要集中在髓鞘，而对神经元损伤并不严重。对少突胶质细胞细胞系进行免疫荧光染色观察发现，成熟的少突胶质细胞在慢性缺血的影响下数量逐渐减少，而少突胶质细胞前体细胞代偿性增加。小胶质细胞出现活化并且数量增多，Hv1及Nox2的表达量上调。而选择性敲除Hv1的小鼠同野生型小鼠相比，在造模28天后小胶的活化和数量增多受到了明显的抑制，ROS，Nox2和促炎因子TNF-α以及IL-1β的表达量也显著下调。对少突胶质细胞系进行与 BrdU的免疫荧光双标染色发现，同野生型小鼠相比，Hv1-/-小鼠在慢性低灌注损伤后少突胶质细胞前体细胞代偿增生更为明显，且能够更加有效的分化形成成熟的少突胶质细胞。LFB染色，MAG、MBP免疫荧光染色以及透射电镜的结果均显示 Hv1-/-小鼠的髓鞘损伤情况较野生型小鼠有明显缓解，行为学的结果也证实Hv1-/-小鼠认知功能损害较野生型小鼠轻。分别由野生型和Hv1-/-小鼠进行原代培养得到的小胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞共培养的实验结果显示， OGD处理后Hv1-/-小鼠小胶质细胞产生活性氧以及促炎因子 TNF-α、IL-1β较野生型明显减少。同野生型相比，与Hv1-/-小胶质细胞共培养的少突胶质细胞前体细胞更明显的分化。Western blot结果显示Hv1对小胶质细胞功能的影响可能是通过Akt信号通路实现的。　　结论：慢性低灌注可以造成脑白质的脱髓鞘改变以及认知功能缺损，期间伴随着小胶质细胞的活化和少突胶质细胞系的损伤和分化障碍。选择性敲除Hv1可以减轻白质损伤和认知功能的降低，这可能是通过抑制小胶质细胞产生活性氧以及促炎因子，进而促进了少突胶质细胞系的存活和分化成熟实现的。提示Hv1有望成为低灌注导致的脑白质缺血性损伤的治疗靶点。