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随着对肺癌发生、发展过程中分子生物学机制和癌基因突变的深入研究和认识,靶向治疗已逐渐成为临床上重要而有效的治疗手段。目前已经鉴定出了许多治疗肿瘤的基因靶点,并在这方面已取得可喜的成绩。在肺癌方面,尤其是在非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)组织中发现了表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR),且已成为NSCLC生物靶向治疗的热点。大多数NSCLC组织中呈现出过量表达,鳞状细胞癌(squamous cell cancer, SCC)阳性率可达80%,腺癌(adenocarcinoma, AC)和大细胞癌(large cell cancer, LCC)的阳性率约60%左右。一些合成药物(尤其小分子)可以阻断EGFR介导的信号传导,从而抑制肿瘤细胞的生长,抑制肿瘤细胞周期的延长,抑制肿瘤对周围组织的侵袭及远处转移,促进肿瘤细胞的凋亡,这使得针对EGFR的靶向治疗在NSCLC中应用成为可能。EGFR是一种细胞膜表面的糖蛋白受体,它的天然配体很多,主要的配体为细胞分泌出的表皮生长因子(Epidermal growth factor, EGF)和转化生长因子-α(Transforming growth factor-α, TGF-α),该EGFR具有酪氨酸激酶(Tyrosine kinase, TK)活性。针对抑制性结合EGFR,从而抑制TK活性。目前已开发了多种靶向治疗药物,如TK抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors, TKIs),其代表药物有吉非替尼(Gefitinib又称ZD1839或IressaTM)和艾罗替尼(erlotinib,又称tarcevaTM或OSI-774或CP-358774),还生产出多种抗EGFR与配体结合的特异性单抗体,如西妥昔单抗(cetuximab,又称IMC-C225)和赫赛汀(Herceptin,又称Trastuzumab或Mab405)等,最新又生产出一种多靶点TKI,即范得它尼(Vandetanib,又称ZD6474或ZactimaTM)。在晚期NSCLC治疗中,应用吉非替尼治疗的报导最多,它的有效率约为20%左右。而该TKI对东方亚裔的治疗效果明显优于欧美等高加索人种,二种不同的治疗效果的奥秘在于EGFR基因突变方面,只有EGFR基因突变阳性的NSCLC病例才对吉非替尼靶向治疗有效。其有效率近乎100%,而虽为EGFR阳性,但无EGFR基因突变的病例对吉非替尼靶向治疗几乎无效。东方亚裔(中国、日本、韩国、中国台湾等)AC患者EGFR基因突变率明显高于欧美等高加索白人人种,约50-60%比10%。具有靶向治疗意义的EGFR基因突变,目前已查明主要有三种形式,而具体每一位患者一般仅存在一种形式,第一种形式为外显子18突变,即为第2155位的G碱基被T碱基置换,导致EGFR中第719位甘氨酸被半胱氨酸替代(G719C);第二种形式为外显子19突变,即为第2235-2249位碱基的缺失,导致EGFR中第746-750位框架氨基酸的丢失(delE746-A750);第三种形式为外显子21突变,即为第2573位T碱基被G碱基取代,导致EGFR第858位框架氨基酸由亮氨酸变为精氨酸(L858R)。上述三种形式中还存在一些亚型,其中外显子19突变亚型最多。这三种EGFR基因突变均最终导致EGFR的TK区域附近ATP结合袋的改变,使得增强了TKI与ATP竞争性,与无EGFR基因突变相比相差约100倍。三种形式的EGFR基因突变中多数报导外显子21占40%左右,外显子18发生率很低,外显子19突变占50%左右。进一步研究发现,EGFR基因突变主要发生在AC中,尤其在AC亚型中细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar cell carcinoma, BAC),而EGFR高表达的SCC的EGFR基因突变很低,不同人种AC EGFR基因突变的发生率也不同,东方亚裔AC EGFR基因突变发生率为50%-60%,而欧美等高加索(白人)人种,AC EGFR基因突变不到10%。不同地域EGFR基因突变的种类也不尽相同,如我国昆明患者EGFR基因突变全部发现在外显子19,并且突变类型均为delE746-A750,而我国江浙区域的患者EGFR基因突变中,外显子19和外显子21突变发生率无明显差异,台湾地区的EGFR基因突变主要为外显子21占优势(L858R占总数的76%)。进一步研究还发现,非吸烟者EGFR基因突变率高于吸烟者(约65%比5%),多数报导女性EGFR基因突变发生率高于男性。根据以上结果,可以得到如下结论:1、EGFR在NSCLC中高表达,引发了对NSCLC靶向治疗,而小分子的吉非替尼和艾罗替尼的生产为靶向治疗的成功变成事实。2、EGFR基因突变的三种形式中,任何一种形式都适用于真正意义上的靶向治疗。3、EGFR基因突变在人口学,肿瘤组织分类学有明显的差异,且在非吸烟者与吸烟者之间有明显差异,男女之间也有差异。4、EGFR基因突变均发生在TK域或ATP结合域附近,只发生一种形式突变,哪一种形式的EGFR基因突变有明显的地域性。5、EGFR和EGFR基因突变的靶向治疗仅用于晚期NSCLC患者的治疗,对早、中期NSCLC的治疗效果尚未见到报导。