烟雾病(Moyamoya disease,MMD)是脑血管疾病的一种,主要表现为双侧颈内动脉(Internal carotid artery,ICA)末端进展性狭窄/闭塞并伴有颅底异常血管网的产生。烟雾综合征(Moyamoya syndrome,MMS)又称类烟雾病,是指表现为ICA末端狭窄和(或)闭塞、合并大脑前动脉(Anterior cerebral arter,ACA)和(或)大脑中动脉(Middle cerebral artery,MCA)起始部出现异常血管网,并伴有一种或者一种以上的基础疾病。在成人单侧MMD中,若存在基础疾病,也可将其称之为“类烟雾病”。该病发病率呈现种族差异性,好发于亚裔人群。MMD颅内血供较健康人减少,临床症状可以分为两类:一类为颅内缺血症状(卒中发生、一过性脑缺血发作(Transient ischemic attack,TIA)、癫痫),另一类表现为代偿颅内缺血所产生的症状(侧枝循环血管破裂造成的出血、穿通支血管扩张引起的头痛等)。血管重建术(直接、间接或者联合吻合术)可以改善颅内血流的降低及术前临床症状,改善术后的生活质量和远期的临床预后。脑-硬膜-颞浅动脉血管融通术(encephaloduroarteriosynangiosis,EDAS)手术是间接吻合术的一种,对儿童和成人MMD患者均有很好的疗效。EDAS手术效果受到年龄、并发症及其他因素等多方面的影响。临床实践中发现MMD伴发Ⅱ型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者手术后可以获得更好的临床症状的改善和侧枝循环新生,然而既往的报道则认为糖尿病合并心脑血管疾病更易发生卒中等不良事件。糖尿病在不同的器官对血管新生的影响各不相同,文献报道发现与非糖尿病患者相比,糖尿病抑制了心脏冠状动脉和外周动脉侧枝循环的建立。目前糖尿病对脑血管新生的作用的研究尚未广泛开展,而T2DM对MMD手术疗效及侧枝循环影响的相关研究则更为缺乏,尚未有学者对糖尿病合并MMD患者和单纯MMD患者EDAS手术后血管新生差异性以及血管新生的病理生理学特征进行研究。在MMD中各种血管生长因子和细胞因子在行间接吻合术之后对血管新生起到非常重要的作用。相关的的因子主要包括:血管生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、碱性成纤维因子(basic fibroblast growth factor,b FGF)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和肝细胞生长因(hepatocyte growth factor,HGF)等,均有报道在MMD中升高。我们的研究中则发现合并T2DM的MMD患者术后新生血管的产生和预后优于单纯MMD组,为了探究该现象产生的原因,我们在临床回顾性分析的前提下对血清中生长因子的分布进行了进一步探究。第一部分:MMD伴发T2DM的临床特征研究背景:MMD是一种脑血管疾病,随着影像学技术的发展和临床医生对MMD认识的加深,MMD确诊病例逐年增加,患病率逐渐升高。该疾病的发病呈现种族差异性,好发于亚裔人群。其首发症状包括脑缺血、脑出血、头痛、头晕和无症状型等分类。目前日本、韩国、中国等已有关于MMD整体的大宗病例的流行病学报道。在临床实践中我们发现MMD伴发T2DM患者其临床症状和手术效果与单纯MMD患者有差异,但是MMD伴发T2DM的相关临床分析尚无系统性研究。因此,为了更好地加深对合并T2DM的MMD的认识,我们对符合上述诊断的病例进行回顾性分析。研究目的:本部分研究目的在于探究MMD伴发T2DM的临床特征、反映血管病变的铃木分期情况以及手术对成人MMD伴发T2DM患者临床症状的改善作用。研究方法:本研究从解放军307医院神经外科MMD病人数据库中按照入院先后顺序收集2004年1月至2012年12月年龄大于18岁,所有患者通过全脑血管造影术(Digital Subtraction Angiography,DSA)确诊为MMD;根据1999年WHO制定的糖尿病诊断指南确诊为T2DM,符合上述条件的MMD伴发T2DM者纳入研究。术前完善头颅磁共振平扫(Magnetic resonance imaging,MRI)和磁共振血管呈像(Magnetic resonance angiography,MRA)、经颅多普勒彩超(Transcranial Doppler,TCD)等检查,DSA检查完成后均行EDAS术,采用改良Rankin量表(Modified Rankin Scale,m RS)评分作为神经功能评价指标,对术后患者m RS评分及临床症状改善情况随访。研究结果:入组患者87例,均为汉族,发病地区分布为:安徽2例,北京10例,福建1例,河北10例,河南16例,黑龙江4例,湖北1例,吉林9例,江苏3例,江西2例,辽宁4例,内蒙古1例,山东16例,山西4例,陕西2例,天津1例,新疆1例。河南、山东、河北、北京发病人数多。男性54例(62.1%),女性33例(37.9%),男女比例约为1.64:1。MMD确诊年龄为44.8±8.7岁,T2DM确诊年龄40.8±8.9岁,MMD确诊年龄明显高于T2DM确诊年龄(t=-2.997,P=0.003<0.01),即罹患T2DM后患者直至出现严重神经症状才前往医院确诊MMD,发病初始患者并未引起足够重视,从而造成MMD的确诊时间延迟。首发症状包括:一过性脑缺血发作(TIA)35例(40.2%),脑梗死34例(39.1%),脑出血6例(6.9%),头晕4例(4.6%),头痛7例(8.1%),无症状1例(1.1%)。入院患者手术前均行DSA,手术方式均为EDAS术。术前术后m RS评分比较出现明显统计学差异(Z=-7.547,p=0.000<0.01,Wilcoxon秩和检验)。手术后临床症状改善率达82.8%。结语:MMD伴发T2DM发病年龄多在40~50岁左右,男性多发于女性,MMD确诊年龄晚于T2DM确诊年龄。EDAS手术可以改善MMD伴发T2DM患者术前症状,有效预防远期卒中的发生,但对于颅内血流动力学的影响还需要进一步研究。第二部分:MMD伴发T2DM手术血管重建及其临床疗效的分析研究背景:外科手术可以改善MMD患者脑灌注的降低和术前临床症状,各国学者研究发现EDAS对儿童和成人MMD患者均有效。已有研究发现糖尿病合并相关疾病后会造成预后不良并抑制代偿血管的形成,但目前缺乏MMD伴发T2DM血管新生的相关研究。研究目的:本研究通过回顾性分析探究MMD伴发T2DM患者与单纯MMD患者EDAS手术后疗效及术后血管生长的差异。研究方法:本研究收集解放军三〇七神经外科(全军脑血管病中心)2004年4月至2013年12月按照入院先后经DSA确诊为MMD、年龄大于18岁的T2DM手术后复查DSA患者60例(平均年龄42.08±8.20岁),由于未合并T2DM且完成DSA复查的MMD患者例数过多,为避免出现统计学偏倚,因此根据性别、年龄按照1:2配对,选取单纯MMD患者120例(平均年龄41.33±8.42岁)作为对照组进行分析,探讨其临床特征及手术效果的差异。入组患者术前均行DSA检查确诊MMD,入组标准和排除标准参考MMD诊断和治疗指南。T2DM诊断参照WHO制定的T2DM诊断治疗标准(1999年)。术后6-12月行造影复查。术后手术血管代偿的评价参考松岛标准,手术前后神经功能变化评价采用改良的Rankin量表(m RS)。研究结果:临床基线资料两组之间无明显统计学差异。首发症状构成比未见明显差异(p>0.05)。两组患者术前铃木分期未见明显差异,术后铃木分期均提高,提示颅内病变血管病情进展。T2DM组术后铃木分期高于非T2DM组(p<0.01)。T2DM合并MMD患者术后更易于向颅内形成代偿(82.7%vs 72.2%;p<0.05)。此外,T2DM合并MMD患者术后手术血管向颅内形成代偿的范围也大于非T2DM组(p<0.01)。临床预后两组间出现明显差异(p<0.05),2组患者术后m RS评分较术前均有明显改善,而且T2DM组改善更为明显,与非T2DM组相比有明显的统计学差异(p<0.05)。术后卒中的发生和后循环受累与预后成不良相关,然而2型糖尿病却与好的预后成正相关。结语:EDAS手术成人烟雾病效果良好。MMD伴发T2DM患者手术效果优于单纯MMD组,手术血管侧枝循环的产生、临床症状的改善均优于对照组,因此我们推断T2DM可能是影响MMD患者EDAS手术效果的一个重要因素。产生该现象的原因需要进一步的临床和基础探究。第三部分:MMD伴发T2DM血清生长因子水平的变化研究背景:MMD自身大量侧枝循环形成以及EDAS手术后从移植血管或组织产生的新生血管提示血管生长因子可能在血管发生过程中起到重要作用。VEGF、b FGF、TGF-β和HGF等在MMD患者中升高均有报道。在临床和实验研究中发胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)在糖尿病患者中对调节细胞生长和VEGF表达中发挥重要作用。在我们的临床实践中发现MMD伴发T2DM患者EDAS手术后通过移植血管产生的侧支循环多于单纯MMD术后的患者,由此我们推测MMD伴发T2DM患者血清中的上述因子是否也存在上述变化且变化程度高于单纯MMD患者,从而进一步促进了侧枝循环的形成。研究目的:初步探究MMD伴发T2DM患者血清生长因子的特点,对MMD伴发T2DM血管新生的机制以及为将来生长因子应用于临床MMD的治疗进行探索。研究方法:由于缺乏MMD动物模型,无法利用动物模型造模后研究血管新生的具体机制,因此该部分经军事医学科学院附属医院伦理委员会批准后,通过对成人MMD伴发T2DM、单纯成人MMD、健康成人血清中VEGF、IGF-1、TGF-β、HGF含量进行分析。按照入院先后顺序收集2012年1月至2014年1月确诊为MMD伴发T2DM、年龄大于18岁且行手术治疗MMD伴发T2DM病例15例,其中男性8例,女性7例。根据统计学原则,为避免出现统计学偏倚,按照年龄、性别1:2匹配,从标本库中行手术治疗的单纯成人MMD患者中随机从抽取30例。健康对照同样根据性别年龄按照1:1匹配选取体检中心健康体检患者15例。入组患者均签署知情同意书。采用采用酶联免疫吸附分析法(Enzyme-Linked Immunosorbnent Assay,ELISA)检测样本中VEGF、IGF-1、TGF-β、HGF含量。入组的MMD患者均行EDAS手术治疗,对术后临床症状改善情况进行随访并采用m RS评分对手术前后神经功能变化进行评价。研究结果:血清VEGF、IGF-1、TGF在三组间并无明显的统计学差异。单纯MMD患者与健康成人相比较血清HGF含量未见明显统计学差异(p=0.694>0.05),但在MMD伴发T2DM患者中血清HGF含量高于单纯MMD患者(p<0.05)和健康成人(p<0.05),统计学差异明显。MMD伴发T2DM患者术后临床症状改善情况优于单纯MMD组(p=0.044<0.05),两组术前m RS评分未出现明显统计学差异(Z=-0.052,p=0.959>0.05),但术后m RS评分出现统计学差异(Z=-2.76,p=0.006<0.05)。结语:MMD伴发T2DM患者血清HGF水平明显高于单纯MMD患者和健康成人,同时其术后临床症状的改善优于单纯MMD,提示HGF一方面在MMD伴发T2DM的发病机制中起到可能一定作用,另一方面对于促进MMD伴发T2DM患者术后神经功能的改善和血管新生可能起到一定作用。