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癫痫是一种常见的神经功能紊乱性疾病,该病的脑电图（EEG）特征是大脑神经网络的异常过度兴奋和过度同步化。虽然目前对这种异常同步化的病理机制仍处于推测之中,但抑制异常的EEG同步化能治疗癫痫的设想已经引起许多研究者的关注。一些证据提示EEG去同步化可能是一些影响睡眠时相药的重要抗癫痫机制,由此我们提出具有去同步化特性的中枢神经系统兴奋药有抗癫痫作用的设想,并以强效促觉醒药莫达非尼为代表加以研究确认。本研究采用最大电休克（MES）模型,戊四唑（PTZ）诱发的急性惊厥和化学点燃模型研究莫达非尼对癫痫的影响,并分析其产生抗癫痫作用的受体机制。同时使用power density分析方法研究莫达非尼去同步化作用。应用real-time RT-PCR方法研究莫达非尼对小鼠大脑皮层肾上腺素(α1A,α1B,α1D受体mRNA表达的影响。第一部分莫达非尼的抗癫痫作用和调节其抗癫痫作用的受体机制本研究主要目的是观察莫达非尼的抗癫痫作用和相关受体机制。研究使用MES模型,PTZ诱发的急性惊厥和化学点燃模型观察莫达非尼的抗癫痫作用。使用肾上腺素α1,α2受体拮抗剂,多巴胺D1,D2和组胺H1受体拮抗剂研究莫达非尼抗癫痫作用的受体机制。莫达非尼（22.5,45,90 mg/kg）给药后0.5 h,可以剂量依赖性的将MES诱发的小鼠后肢强直性伸展的发生率分别降低为50%,30%和10%。该药对PTZ诱发的癫痫行为的发生也有降低作用:溶媒对照组的肌阵挛和全身性大发作潜伏期分别为87±5和140±9秒。莫达非尼（22.5,45,90mg/kg）将肌阵挛潜伏期分别延长为112±3,183±16和191±19秒,将全身性大发作的潜伏期分别延长为986±307,1669±130,和1683±116秒。溶媒组的癫痫发作级别为4.3±0.2,莫达非尼（22.5,45,90 mg/kg）剂量依赖性的将发作级别分别降低为3.4±0.3,2.6±0.2,2.5±0.3。莫达非尼在MES和PTZ诱发的化学点燃惊厥模型中的抗癫痫作用可以被肾上腺素α1受体拮抗剂特拉唑嗪拮抗,但肾上腺素α2受体拮抗剂育亨宾,多巴胺D1受体拮抗剂SCH-23390,D2受体拮抗剂氟哌啶醇都没有表现出对莫达非尼抗癫痫作用的拮抗。在PTZ诱发的化学点燃惊厥模型中,组胺H1受体拮抗剂pyrilamine拮抗了莫达非尼的抗癫痫作用,但对其在MES模型中的抗癫痫作用无影响。在PTZ诱发的化学点燃和急性惊厥模型中,莫达非尼180,360 mg/kg显著增加了PTZ诱发的惊厥行为的发生。本实验说明小剂量莫达非尼有显著抗癫痫作用,此作用通过激动肾上腺素α1和组胺H1受体产生。第二部分研究莫达非尼的去同步化作用并探讨此作用涉及的受体机制。癫痫的主要脑电图特征是去同步化的EEG转变为低频同步化的EEG。注射抗胆碱药东莨菪碱（1 mg/kg）和单胺能神经递质清除剂利血平（10 mg/kg）能产生与癫痫时EEG同步化相似的脑电图特征;使0～20Hz的EEG波幅显著增加,其中delta（0.5～4 Hz）和theta（4～8Hz）波幅升高幅度最大。观察莫达非尼22.5～360mg/kg的去同步化作用,并用肾上腺素α1受体和组胺H1受体拮抗剂研究调节莫达非尼去同步化作用的受体机制。结果表明莫达非尼22.5,45,90 mg/kg产生显著的剂量依赖性的去同步化作用,其中对delta波段波幅值的降低最为显著,以东莨菪碱和利血平模型组波幅值为1 00%,莫达非尼22.5,45,90 mg/kg分别将delta波波幅降低至44%,35%,28%。肾上腺素α1受体选择性拮抗剂特拉唑嗪（0.5,1 mg/kg）可以剂量依赖性的拮抗莫达非尼诱发的0～20Hz的EEG去同步化作用,但组胺H1 pyrilamine（1 mg/kg）对莫达非尼的去同步化作用没有影响。结果表明肾上腺素α1受体可能参与调节莫达非尼的去同步化作用。第三部分分析莫达非尼对小鼠皮层肾上腺素α1A,α1B,α1D受体mRNA表达的影响。由于肾上腺素α1受体在中枢神经系统正常状态的维持和诸如癫痫等病变中起重要作用,我们的研究也发现肾上腺素α1受体可以调节莫达非尼的抗癫痫作用,因此本实验的目的是分析肾上腺素α1A,α1B,α1D受体中哪一个可以调节莫达非尼的抗癫痫作用。采用real-time RT-PCR方法研究发现,与对照组相比,莫达非尼给药后半小时皮层肾上腺素α1AmRNA表达显著增加,但莫达非尼对肾上腺素α1B和α1D的mRNA表达没有显著影响。研究表明莫达非尼使肾上腺素α1A受体mRNA表达上调,说明莫达非尼的抗癫痫作用可能由肾上腺素α1A受体信号通路的激活。结论:1小剂量莫达非尼有显著抗癫痫作用,但大剂量会加重癫痫。2莫达非尼的抗癫痫作用由肾上腺素α1,组胺H1受体调节。3 EEG去同步化是莫达非尼产生抗癫痫作用的机制。4肾上腺素α1A受体选择性的激活可能调节莫达非尼的抗癫痫作用。