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肥胖和Ⅱ型糖尿病的日益流行成为威胁现代人生命健康的一个世界性问题。众所周知,造成肥胖和肝脏Ⅱ型糖尿病的主要原因是胰岛素抵抗。而胰岛素抵抗主要是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素敏感性不够,产生反应不足,它会引起高血压、肥胖、血脂异常、葡萄糖不耐受,而这些因素又会促进心脏病、神经退行性病变、多囊卵巢综合症、肿瘤、脂肪肝和二型糖尿病的发生。肝脏作为胰岛素重要的靶器官,参与和调节了糖代谢以及脂肪代谢。肝脏中的胰岛素抵抗主要会造成空腹时的高血糖。PP2A(2A型蛋白磷酸酶)是体内广泛表达的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶,在诸如信号传导、机体代谢、细胞周期、抑制肿瘤发生、蛋白合成和人类疾病中等各方面,都具有重要的功能。2A型蛋白磷酸酶催化亚基包含两个异构体,α和β异构体,物质之间同源性高达97%。研究显示,PP2A在代谢中会参与胰岛素的激活。PP2A的抑制剂冈田酸(OA)会激活葡萄糖的转运和GLUT4的易位。在3T3-L1小鼠前脂肪细胞中抑制PP2A则会促进GLUT4易位和葡萄糖转运。在ZDF大鼠肝脏细胞中,抑制游离脂肪酸会导致胰岛素抵抗。慢性肝炎病毒感染会所导致的高血糖和胰岛素抵抗通过过表达PP2A来抑制Akt通路。敲除小鼠的PP2A催化亚基α异构体会导致死亡发生在胚胎期6.5天。因此无法在接下来的发育过程中研究PP2A的功能。而其他的研究则大多都集中在体外的细胞实验。为了更好地研究PP2A在肝脏代谢中的重要作用,我们利用白蛋白作启动子的cre小鼠来制备了 PP2A催化亚基的在肝脏中敲除的条件敲除小鼠。肝敲除小鼠表现机体糖代谢提高,对血液中清除胰岛素的能力增强,肝脏甘油三脂和胆固醇水平都有明显的下降,但体重没有明显的差异。另外,我们还检测了小鼠的肝脏功能,肝功各项指标没有差异。通过高脂饮食的诱导,敲除小鼠的体重增加缓慢,没有出现与肥胖相关的表型,包括体重及脂肪含量过量、肝部脂肪病变、甘油三脂显著增加,同时我们也发现血液中甘油三酯、胆固醇、高低密度脂蛋白水平却稍有上升。作为胰岛素信号通路负向调控因子,我们发现Akt,G3K3β,GS的磷酸化水平大大增加。糖异生过程中关键限速酶葡萄糖6磷酸酶(G6P)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)RNA水平也随之下调。一个普遍被接受的经典模型就是:胰岛素会磷酸化Akt,使之激活;而激活的Akt会磷酸化GSK3,抑制其活性;磷酸化的GSK3会通过GS 641位丝氨酸的磷酸化抑制GS的活性,最终,这一系列过程促进葡萄糖以糖原的形式贮存。我们的结论与前人报道相反,GS的磷酸化水平增强,肝脏中贮存更多的糖原。而经典的理论认为GS的磷酸化水平呈负相关。一系列的结果显示,GS的活性可能与GS 641位丝氨酸的磷酸化不相关,而641位是GSK3作用于GS的关键靶点。我们用遗传学的手段证明通过Akt调控GS磷酸化的胰岛素信号通路,还存在另一个可能的关键位点调控糖原水平。综合上面的结果,我们构建了一个新的研究肥胖和二型糖尿病的小鼠,对PP2A催化亚基在肝脏中敲除小鼠的表型和分子机制分析,催化亚基敲除引起肝脏对胰岛素的敏感性增加,从而对体重及血糖稳态进行着调节。