研究一PSCI患者认知功能、中医证候要素与钙稳态调节的相关性研究目的:卒中后认知功能障碍(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是脑卒中后最为常见的并发症之一,其中包括像卒中后认知障碍非痴呆(post-stroke cognitive impairment no dementia,PSCIND)和卒中后痴呆(post-stroke dementia,PSD)等不同程度的认知障碍。如何进一步探索PSCI的机制及早期、有效防治PSCI是目前我们急需解决的重要医疗问题。本课题基于钙稳态调节机制,通过研究卒中后认知功能障碍与钙稳态调节因子的相关性、PSCI患者中医证候要素分布情况及其与卒中后认知功能障碍严重程度关系、PSCI患者中医证候要素与钙稳态调节因子的相关性,初步探讨PSCI及其中医病机“水不涵木、肝风内动、痰瘀互结”与钙稳态调节之间的相关性。方法:纳入2019年1月至2020年7月广州中医药大学第二附属医院脑病专科门诊和贵州中医药大学第二附属医院神经内科住院及门诊的缺血性卒中后认知障碍患者110例为PSCI观察组(其中根据认知障碍的程度再细分为PSCIND组80例,PSD组30例),另招募30例缺血性卒中后无认知障碍患者为对照组。1.对比观察组与对照组之间的病历资料,包括年龄、性别、受教育程度、饮酒史、吸烟史,是否患有冠心病、糖尿病、高血压及高脂血症,比较颈部血管斑块情况、骨密度及钙稳态调节因子甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、1,25-羟维生素D、血钙水平及美国国家卫生院脑卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)评分。2.分析PSCI患者钙稳态调节因子PTH、1,25-羟维生素D、血钙水平与国际公认且通用的能够反映认知功能的简易智能精神量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)以及蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,Mo CA)分数的相关性,采用多重线性回归分析影响MMSE、Mo CA分数的因素。3.根据中医证候要素量表对观察组进行包括肾虚、脾虚、气虚、血虚、阴虚、阳虚、髓减、阳亢、内热、痰浊、血瘀共11个证候要素进行评分,统计中医证候要素分布情况。4.分别分析PSCI、PSCIND、PSD患者中医证候要素与MMSE、Mo CA分数的相关性;采用多重线性回归分析PSCI组影响MMSE、Mo CA分数的相关中医证候要素。5.分析PSCI患者中医证候要素与钙稳态调节因子的相关性。结果:1.PSCI观察组与对照组之间的病历资料比较,PSCI组1,25-羟维生素D、血Ca水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。2.Spearman相关性分析结果提示PSCI组患者钙稳态调节因子PTH与MMSE、Mo CA分数呈负相关关系(rs=-0.494,P<0.001;rs=-0.572,P<0.001);1,25-羟维生素D与MMSE分数呈正相关关系(rs=0.586,P<0.001);1,25-羟维生素D、血Ca与Mo CA分数呈正相关关系(rs=0.496,P<0.01;rs=0.204,P=0.032<0.05)。3.多重线性回归分析结果提示随着1,25-羟维生素D水平增高,MMSE分数也随之增高(B=0.111,P=0.017)。随着NIHSS评分、PTH水平增高,Mo CA分数越低(B=-0.57,P<0.001;B=-0.052,P<0.001);随着受教育程度增高,Mo CA分数越高(B=0.853,P=0.029)。4.PSCI组中医证候要素频数排序前几位分别是痰浊(61次,55.45%),血瘀(56次,50.9%),阳亢(43次,39.09%),肾虚(35次,45%)。PSCIND组频数排序前几位分别是痰浊(49次,61.25%),血瘀(43次,53.75%),阳亢(31次,38.75%);PSD组频数排序前几位分别是肾虚(17次,56.66%),阴虚(13次,53.33%),血瘀(13次,43.33%)。PSCIND组证候积分较高的是痰浊、阳亢、血瘀;PSD组积分较高的是肾虚、阴虚、髓减、血瘀。5.Spearman相关性分析结果提示PSCI组中医证候要素痰浊、髓减、阳亢、血瘀与MMSE分数均呈负相关(rs=-0.268,p=0.005;rs=-0.235,P=0.013;rs=-0.206,P=0.031;rs=-0.330,P<0.001);而痰浊、肾虚、髓减、血瘀与Mo CA评分均呈负相关(rs=-0.202,P=0.034;rs=-0.232,P=0.015;rs=-0.237,P=0.012;rs=-0.334,P<0.001);其中血瘀与MMSE、Mo CA分数相关性最显著。多重线性回归分析结果提示髓减、血瘀与MMSE、Mo CA分数存在线性相关性,随着髓减、血瘀积分越高,MMSE、Mo CA分数越低(B=-0.319,P<0.001;B=-0.100,P=0.017;B=-0.268,P<0.001;B=-0.094,P=0.010)。6.亚组Spearman相关性分析提示,PSCIND组痰浊、阳亢、血瘀与MMSE、Mo CA分数呈负相关(rs=-0.639,P<0.001;rs=-0.526,P<0.001;rs=-0.445,P<0.001;rs=-0.499,P<0.001;rs=-0.458,P<0.001;rs=-0.404,P<0.001);PSD组痰浊、肾虚、髓减、血瘀与MMSE分数负相关(rs=-0.550,P=0.002;rs=-0.416,P=0.022;rs=-0.385,P=0.036;rs=-0.510,P=0.004;),PSD组痰浊、肾虚、血瘀与Mo CA评分均呈负相关(rs=-0.634,P<0.001;rs=-0.610,P<0.001;rs=-0.794,P<0.00)。7.PSCI组中医证候积分与钙稳态调节因子相关性分析,结果提示痰浊、阳亢、血瘀与PTH水平呈正相关(rs=0.545,P<0.001;rs=0.371,P<0.001;rs=0.614,P<0.001),与1,25-羟维生素D水平呈负相关(rs=0.844,P<0.001;rs=-0.605,P<0.001;rs=-0.737,P<0.001)。而肾虚、髓减、血瘀与血Ca水平均呈负相关(rs=-0.233,P=0.003;rs=-0.226,P=0.018;rs=-0.293,P=0.002)。结论:1.缺血性卒中后认知障碍与钙稳态调节密切相关,呈现出随着钙稳态调节因子PTH水平升高、1,25-羟维生素D水平下降,而认知功能下降的趋势。1,25-羟维生素D水平降低、PTH水平升高可能是缺血性卒中后认知障碍的潜在核心因素。血钙与缺血性卒中后认知功能障碍之间没有显著相关性。2.痰浊、血瘀、阳亢、肾虚是缺血性PSCI患者的主要中医证候要素,痰浊、阳亢、血瘀是缺血性PSCIND的主要证候要素,肾虚、阴虚、血瘀、髓减是缺血性PSD的主要证候要素,其积分与卒中后认知障碍具有密切相关性,可反映缺血性卒中后认知功能障碍的严重程度。而血瘀可能是缺血性卒中后认知功能障碍的核心危险要素。3.痰浊、阳亢、血瘀积分与PTH呈正相关,与1,25-羟维生素D水平呈负相关,而肾虚、髓减、血瘀积分与血Ca水平呈负相关,PSCI病机“水不涵木,肝风内动,痰瘀互结”与钙稳态调节具有密切相关性。研究二益脑护脉方干预缺血性PSCIND患者钙稳态调节及认知功能的临床研究目的:本研究通过观察缺血性PSCIND患者治疗前后认知功能、神经功能及日常生活能力、脑电图及钙稳态调节因子的变化,探讨益脑护脉方治疗缺血性PSCIND患者的临床疗效及可能的作用机制。方法:纳入2019年4月至2020年5月贵州中医药大学第二附属医院神经内科住院及门诊符合缺血性PSCIND诊断及纳入标准,中医辨证为肝阳上亢、痰浊阻窍或瘀血阻络的患者62例,根据随机数表法将患者随机分为试验组和对照组。对照组:盐酸多奈哌齐片,口服,每日1次,每次5mg,1月后改为10mg,每日一次。试验组:益脑护脉方,川芎15g(折合颗粒3.13g)、天麻12g(折合颗粒2.4g)、石菖蒲12g(折合颗粒1g)、益智仁10g(折合颗粒0.6g),每次1袋,日3次,温开水冲服。治疗疗程3个月。在入组第1天治疗前及治疗3月后分别评定中医证候积分、NIHSS分数、日常生活活动能力(Activities of Daily Living Scale,ADL)分数及MMSE、Mo CA分数;观察两组治疗前后钙稳态调节因子PTH、1,25-羟维生素D、血钙水平变化,观察肝肾功等血液学指标及脑电图变化。通过比较治疗前后上述指标两组组间变化以及组内前后自身变化,探讨益脑护脉方对缺血性PSCIND患者临床疗效及可能的作用机制。结果:1.治疗前两组NIHSS评分比较,无明显差异(P>0.05),两组治疗前评分具有可比性;治疗后两组评分均较治疗前下降,差异具有统计学意义(P<0.01)。两组治疗后评分比较,无明显差异(P>0.05)。2.治疗前两组ADL评分比较,无明显差异(P>0.05),两组治疗前评分具有可比性;经过治疗后,两组ADL评分均较治疗前明显下降,差异具有统计学意义(P<0.001)。两组治疗后评分比较,差异无明显统计学意义(P>0.05)。3.两组治疗前的MMSE评分比较,无明显差异(P>0.05),具有可比性;治疗后MMSE评分均较治疗前升高,差异具有统计学意义(P<0.001)。两组治疗后MMSE评分比较,无明显差异(P>0.05)。4.两组治疗前的Mo CA评分比较,差异无统计学意义(P>0.05),两组经过治疗后Mo CA评分均较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.001)。两组治疗后Mo CA评分比较,差异无统计学意义(P<0.05)。5.治疗前两组患者在执行能力、视空间能力、注意力、语言、记忆力等认知域评分比较中差异均无统计学意义(p>0.05),具有可比性。通过治疗后两组在执行能力、视空间能力、注意力、记忆力评分均较前治疗前明显升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。在语言能力方面,治疗后对照组较治疗前语言评分,差异无统计学意义(P>0.05);试验组治疗后较治疗前语言评分增高,差异有统计学意义(P<0.05)。6.治疗前两组脑电图异常情况比较无明显差异(P>0.05),治疗后两组均较治疗前明显改善,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组脑电图异常情况比较,差异无统计学意义(P>0.05)。7.治疗前两组PTH、1,25-羟维生素D、血钙水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05),治疗后两组PTH水平均较治疗前下降,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后两组1,25-羟维生素D、血钙水平均较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组PTH、1,25-羟维生素D、血钙水平比较,差异均无统计学意义(P<0.05)。8.在中医证候改善方面,经治疗后试验组总有效率为93.75%;对照组总有效率为73.33%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:1.益脑护脉方可明显改善缺血性PSCIND患者日常生活能力、神经功能及脑电图异常情况;可明显改善缺血性PSCIND患者认知功能,在改善执行能力、视空间能力、注意力、记忆力等认知域,临床疗效与多奈哌齐相当,但在改善语言能力方面,益脑护脉方明显优于多奈哌齐。2.在中医证候改善方面,对于肝阳上亢、痰浊阻窍和瘀血阻络型PSCIND患者,益脑护脉方改善中医证候疗效明显优于多奈哌齐组。3.治疗后试验组PTH下降,1,25-羟维生素D、血钙升高,差异具有统计学意义,说明益脑护脉方可能通过调节缺血性PSCIND患者钙稳态,保护脑细胞,改善认知功能。