载脂蛋白E基因多态性对他汀药物调脂治疗的影响

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背景:他汀类药物通过降低血浆中胆固醇水平来减低心血管事件发生的风险,疗效因人种、剂量及基因背景而异。载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因多态性和他汀药物调脂疗效的已有研究结果不一致,且无大规模中国人群研究。我们的研究旨在探索动脉粥样硬化性心血管病(Atherosclerotic Cardiovascular Disease,ASCVD)合并血脂异常的中国人群他汀药物调脂疗效和APOE基因多态性及生活习惯的关系。方法:共纳入了1002名ASCVD合并血脂异常的患者,其中311名有2型糖尿病(type 2 diabetic melitus,T2DM)。阿托伐他汀10mg/d或瑞舒伐他汀5 mg/d治疗至少4周,分别在用药前后检测血脂水平,即总胆固醇(total cholesterol,TC))、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白(lower low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)及非高密度脂蛋白(non high-density lipoprotein cholesterol,non-HDL-C)。以降脂率来衡量疗效,降脂率=(血脂基线水平-用药后血脂水平)/血脂基线水平*100%。Sanger测序法对1002例样本进行APOE基因分型,同时建立一种竞争性等位基因PCR的方法用于对APOE基因分型。应用了SPSS22.0及MDR 3.0.2软件分析APOE各基因亚型与血脂基线水平及调脂疗效的关系。应用机器学习的方法(基于R语言)进行前瞻性多因素分析。结果:E2亚型(e2/e2型2例,e2/e3型162例),E3亚型(e3/e3型633例,e2/e4型14例),E4亚型(e 3/e4型177例,e4/e4型14例)。E2亚型LDL-C基线水平显著低于E3和E4亚型组(P=0.003),但TG基线水平最高(P=0.031);他汀药物治疗后,E2亚型组的non-HDL-C血脂水平显著低于E3和E4(P<0.001);在降脂率上,不论是在TG,TC,LDL-C还是non-HDL-C,E2亚型组都是显著高于其他两个亚型(P=0.021,0.012,0.042,0.011)。吸烟/饮酒的受试者无论是基线血脂水平还是用药后血脂水平,都显著性高于无此习惯的患者的TC水平(P=0.005,<0.001),且有着更低的HDL-C水平(P<0.001,<0.001)和HDL-C升高比率(P=0.02);T2DM患者,用药前后都有着更高的TG水平(P<0.001,0.01),和更低的HDL-C水平(P=0.017,0.007)。在1002例样本中,以LDL-C降低比率≥25%为达标率时,APOE各基因亚型间存在显著性差异(P=0.0176);他汀治疗超过12周的433名患者中,分别以LDL-C<1.8 mmol/L和non-HDL-C<2.6 mmol/L为调脂达标标准时,达标率在APOE各亚型间仍有显著性差异(P=0.0495,0.0121)。吸烟、饮酒、T2DM和rs7412位点的"T/C"杂合突变都会显著降低他汀药物的调脂疗效,吸烟/饮酒甚至抵消APOE基因E2亚型在调脂治中的疗优势,不同靶标时,APOE基因型对调脂疗效的影响不同。结论:我们建立了一种KASP的APOE基因分型新方法,APOE基因E2亚型有调脂治疗的优势,吸烟/饮酒习惯会削弱APOE基因多态性在调脂治疗中的差异性,应加强E4亚型患者生活习惯管理。
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