目的:视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)是一组以中枢神经系统脱髓鞘为特征的自身免疫性离子通道病。其确切的发病机制尚不清楚,目前的研究显示氧化应激、血脑屏障的破坏、细胞因子的趋化是其发病过程中不可逾越的重要环节。传统的治疗药物具有副作用大、价格昂贵、口服剂型受限等缺点。硫辛酸(lipoicacid,LA)是一种强大的天然的抗氧化剂,不仅具有强大的抗氧化作用,还具有抗炎、免疫调节及神经保护等作用。该药不仅副作用小,而且服用方便,已广泛应用于糖尿病周围神经病的治疗,且取得了显著的临床效果,但对NMOSD患者是否有效,尚需进一步研究。本实验研究将健康成年人作为健康对照组,NMOSD患者作为病例组,且通过随机对照原则将病例组分为标准治疗(standard treatment,ST)组、硫辛酸(lipoicacid,LA)组、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)组,根据患者入院时扩展残疾状态评分(expanded disability status scale,EDSS),将患者病情程度分为轻度(0~3分),中度(4~6分),重度(>6分),动态观察病例组各组不同时期血清中白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)和基质金属蛋白酶-9(matrix metallroteina-9,MMP-9)的变化水平并结合患者临床EDSS评分,了解不同时期NMOSD患者的炎症及血脑屏障状态,探讨LA对NMOSD的临床疗效及其治疗NMOSD的可能作用机制,从而为NMOSD的治疗提供一个新的方向。方法:本实验通过收集2015年1月1日至2016年9月30日到河北医科大学第二医院神经内科门诊、急诊、住院部就诊的确诊为视神经脊髓炎谱系疾病且收入院治疗的患者60例作为病例组,诊断标准符合2012年视神经脊髓炎诊断和治疗中国专家共识。选取于河北医科大学第二医院体检中心进行体检的随机健康成年人50例作为健康对照组。病例组按照随机对照的原则分成3组(标准治疗组、硫辛酸组、硫唑嘌呤组)。标准治疗组:急性期给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500mg 1/日×3天,250mg 1/日×3天,125mg 1/日×3天,给药方式为静脉滴注;继之(缓解期)改为口服醋酸泼尼松片75mg 1/日×7天,40mg 1/日×14天,20mg 1/日×14天,10mg 1/日×14天,5mg 1/日×14直至停药。硫辛酸组:在标准治疗组的基础上,急性期加用注射用硫辛酸0.6g 1/日×14天,同样是静脉滴注;缓解期同时口服硫辛酸胶囊0.6g 1/日,口服至30天。硫唑嘌呤组:急性期用药方法同标准治疗组,缓解期同时口服硫唑嘌呤片(依木兰)50mg 1/日,口服一周后复查血常规及肝功能,如无明显异常,加量至100mg 1/日,口服至30天,服药期间定期监测血常规及肝功能。以住院抽血当天记为第0天,所有患者分别于第0天、第14天、第30天,三个观察点空腹抽取肘静脉血约3ml,经离心机离心10分钟后,取上清,将血清装至0.5ml的EP管中,于-80°C冰箱中冻存备用,每个观察点抽血当天同时进行扩展残量状态评分(EDSS)。随机抽取健康成年人空腹肘静脉血1次,约3ml,血液标本的处理方式同病例组,用ELISE试剂盒检测血清中IL-17及MMP-9的含量。结果:1一般情况比较:病例组与健康对照组在年龄、性别分布上均无统计学差异(P均>0.05),病例组各组(即标准治疗组、硫辛酸组、硫唑嘌呤组)在年龄、性别分布、病例来源上,均无统计学差异(P均>0.05),均具有可比性。2患者入院0天时,病例组各组指标的比较:标准治疗组、硫辛酸组、硫唑嘌呤组各组的病情分级、血清IL-17、血清MMP-9的水平,均无统计学差异(P均>0.05),均具有可比性。3病例组与健康对照组血清学指标比较:病例组血清IL-17、血清MMP-9水平均较健康对照组升高,且差异均有统计学意义(P均<0.05)。4三组患者血清MMP-9水平的比较:三组各组内比较,随着时间的延长,MMP-9浓度均逐渐下降,且差异有统计学意义(P<0.05),说明经过三种治疗方案后,患者血清MMP-9水平均显著下降,而病例组各组间比较差异虽无统计学差异(P>0.05),但硫辛酸组与标准组和硫唑嘌呤组比较,硫辛酸组的下降趋势似乎更明显。5三组患者血清IL-17水平的比较:标准治疗组、硫辛酸组、硫唑嘌呤组各组内,随着时间的延长IL-17浓度均逐渐下降,且差异有统计学意义(P<0.05),说明经过30天的治疗,三组患者血清IL-17水平均显著下降。第0天、第14天各组间比较均无统计学差异(P均>0.05),第30天三组间比较,硫辛酸组与标准治疗组差异有统计学意义(P<0.05),而硫辛酸组与硫唑嘌呤组、硫唑嘌呤组与标准治疗组比较均无统计学差异(P均>0.05),说明硫辛酸可抑制炎症因子IL-17的表达,且随着时间的延长,似乎硫辛酸发挥抗炎的作用更加明显。6病例组各组EDSS评分的比较:标准治疗组、硫辛酸组、硫唑嘌呤组各组内随着时间的延长,EDSS水平均逐渐降低,且各组内差异有统计学意义(P<0.05),说明经过30天的治疗,患者病情均有所好转。第0天、14天、30天三组间比较虽无统计学差异(P>0.05),但从下降趋势来看,似乎硫辛酸组、硫唑嘌呤组下降趋势较标准治疗组更加明显。扩大样本含量、延长观察时间,硫辛酸、硫唑嘌呤促进患者恢复的趋势可能会更加明显。结论:1 IL-17和MMP-9在NMOSD患者急性期中表达增强,检测其水平有一定的临床诊断价值且可能作为NMOSD患者治疗的新作用靶点。2本实验通过观察发现,糖皮质激素可抑制NMOSD患者MMP-9和IL-17的表达,这可能是糖皮质激素治疗NMOSD,加速缓解患者病情的机制之一,为临床糖皮质激素治疗NMOSD提供了重要的佐证。3本实验通过观察各组间MMP-9的动态变化水平发现,硫辛酸可抑制MMP-9的表达,进一步保护血脑屏障,对NMOSD患者有一定的治疗效果。4通过观察各组间IL-17动态变化水平发现,硫辛酸可通过抑制IL-17的表达减轻炎症反应,且随着时间的延长,似乎硫辛酸的抗炎作用越明显。5本实验通过观察发现硫辛酸可显著改善患者EDSS评分,达到了硫唑嘌呤的治疗效果。由于其无毒副作用,有希望成为NMOSD的重要治疗药物,其详细的机制尚有待进一步研究。