慢性应激大鼠海马雌激素对Kalirin-7的影响及神经可塑性的变化

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抑郁症是一种以持续的情绪低落和认知功能障碍为主要特征高复发、高致残性的精神类疾病,对我们的生活和经济都造成了难以估算的损害。尽管对抑郁症已有很长时间和很多研究,但对其发生机制仍不完全清楚。所以,研究抑郁症的发病机理具有重大的意义。雌激素(17 β-Estradiol,E2)在大鼠海马功能中起着非常重要的作用。在雌性啮齿动物中,E2对学习记忆、情绪行为的有利影响主要来源于卵巢合成的E2。雌性大鼠切除卵巢后,不仅仅损害其学习记忆能力,对情绪行为也有影响,产生焦虑样行为。外源补充E2能提高学习记忆能力,焦虑样行为也可得到改善。临床医学研究发现,雌激素疗法(hormone therapy,HT)广泛应用于控制绝经期的症状,包括预防老年女性的心血管病、骨质疏松,认知能力下降和老年痴呆。随后研究发现,E2不仅在雌性大鼠卵巢及海马神经元合成,调节突触可塑性,也能在雄性大鼠海马神经元合成,甚至有报道显示,雄性大鼠海马E2浓度高于雌性大鼠海马E2浓度。然而,当前对于雄性大鼠海马合成的E2对其情绪行为的具体作用还不清楚。为了探讨雄性大鼠海马E2的作用,以及对雄性大鼠海马神经可塑性和情绪行为的影响,我们通过建立慢性不可预见性温和应激(CUMS)模型,采用双侧背侧海马注射E2以及E2合成芳香化酶抑制剂letrozole。观察大鼠行为学表现和海马Kalirin-7表达与CA3区锥体神经元顶树突树突棘变化。结果显示:1.慢性不可预见性温和应激(CUMS)组大鼠表现出抑郁样行为,海马Kalirin-7的表达量下降,CA3区锥体神经元树突棘密度下降,与正常对照组比较,具有显著或极显著性差异(P<0.05,P<0.01);CUMS组大鼠注射E2后,大鼠的行为、海马Kalirin-7的表达量与CUMS组相比,有明显的改善作用(P<0.05);2.正常大鼠海马微注射E2合成芳香化酶抑制剂letrozole后,与正常对照组大鼠相比较表现出抑郁样行为,海马Kalirin-7的表达量下降,CA3区锥体神经元树突棘密度下降(P<0.01,P<0.05);3.正常大鼠海马微注射E2合成芳香化酶抑制剂letrozole后,大鼠表现出的抑郁样行为、海马Kalirin-7表达量的下降、CA3区锥体神经元树突棘密度的下降能被随后海马外源性补充的E2所改善(P<0.01,P<0.05);4.CUMS大鼠和正常大鼠海马微注射E2合成芳香化酶抑制剂letrozole后,大鼠表现出抑郁样行为,且海马谷氨酸受体NR1和突触后蛋白PSD95显著下降(P<0.05),海马注射E2能显著改善letrozole的作用(P<0.05)。研究结果表明,雄性大鼠海马E2在情绪行为调节中具有重要作用,慢性应激或抑制海马E2合成可引起抑郁样行为,并伴随着海马Kalirin-7表达减少,CA3区神经元树突棘密度降低,NR1、PSD95表达降低。海马微注射E2能显著改善CUMS或双侧背侧海马注射letrozole的作用。雄性大鼠海马E2的作用机制与海马Kalirin-7表达和CA3区神经元树突棘密度的变化,以及谷氨酸能突触可塑性变化密切相关。
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