两类非线性系统的混合模式振荡和极限环分岔研究

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混合模式振荡是非线性动力系统中的一种复杂的振荡现象,具体表现形式为一系列小振幅振荡和大振幅振荡的交替出现,这种振荡形式在自然界中广泛存在,比如心脏的跳动、化学反应过程、神经元放电等。平面动力系统的极限环是指相平面内的一段闭合的轨迹,工程实际中很多动力学现象与极限环有关,如机翼颤振、车辆蛇行等。本文研究了三钙库钙离子振荡和周期参数摄动下的统一混沌系统的混合模式振荡现象,研究了覆冰输电导线舞动现象中的极限环分岔问题,取得了一些有益的成果。钙离子是生命体中广泛存在的一种非常重要的二价阳离子,它作为第二信使调节着丰富多样的生理过程,如神经元分化、肌肉细胞收缩、卵细胞激活、激素分泌等等。钙离子调节这些生理过程的主要形式是钙振荡。钙振荡是指细胞内钙离子浓度随着时间的变化呈现周期振荡的现象,其主要形式是混合模式振荡。生命信号通过钙振荡的幅值和频率编码,进而传递。越来越多的生物研究成果证实,钙振荡在很多疾病的成因机理中起着重要的作用,如阿尔兹海默症(俗称老年痴呆症),肿瘤细胞的增殖、死亡等等。钙振荡是一个生物学过程,通过实验的方式对其振荡机理展开研究是一种最直接有效的方法,然而,由于钙振荡中涉及的因素繁杂,短期内不可能通过实验就能阐明所有因素对钙振荡的影响机理。而且,随着生物实验技术的发展,越来越多的胞内钙离子传递通道被识别,通过实验观察可知大部分钙离子通道的传递过程与钙离子浓度呈非线性关系,例如,很多传递通道可以用Hill函数模拟。因此,在实验观察的基础上,通过非线性动力学的方法建模,定量及定性地对胞内钙离子混合模式振荡的机理进行研究,是一种顺其自然和不可或缺的研究手段。细胞内贮存钙离子的部位称为钙库,一般来说,细胞内常见的钙库有三种,第一种是内质网,它是胞内最大的钙库,第二种是线粒体,第三种是细胞质中的钙离子缓冲蛋白。由于内质网是细胞内最大的钙库,因此,早期很多研究人员建立了只考虑内质网的单钙库模型;而随着实验观测技术的进步,线粒体在胞内钙离子振荡中的作用受到越来越多学者的重视,并基于此建立了双钙库模型,很多学者在这些双钙库模型的基础上研究了钙振荡产生机理,然而随着更多钙库的引入,钙振荡的机理仍需进一步的研究探讨。本文第二章研究了三钙库钙振荡系统的混合模式振荡现象,具体研究内容与得到的结果如下:(1)给出了三钙库钙振荡的模型,该模型包含有五个状态变量,分别为细胞质中自由的钙离子浓度、内质网中自由的钙离子浓度、线粒体中自由的钙离子浓度、自由的钙离子缓冲蛋白浓度和结合了钙离子的缓冲蛋白浓度,该模型能够很好地再现生物实验中观察到的钙离子混合模式振荡现象。由生物实验观察到的现象可知,胞内胞外钙离子和缓冲蛋白的交换是一个缓慢的过程,因此,这一模型假设细胞内的钙离子和缓冲蛋白的总量是一个定值,并据此将系统降维为三状态变量的模型。(2)利用Lyapunov函数证明了该模型符合物理意义,即具有适定性和有界性。紧接着,得到了系统的平衡点,并且根据Hurwitz判据判断了稳定性。选择钙致钙释放(CICR)参数kch为分岔控制参数,对系统的分岔特性进行了研究,得到了这个系统的平衡解存在Hopf分岔的可能。利用线性化分析,确认了两个Hopf分岔点,采用正规形(Normal form)非线性分析方法判断出这两个Hopf分岔点的性质,发现该系统的平衡解在两个Hopf分岔点之间是不稳定的,系统会发生振荡行为,振荡区间大约位于kch∈[474 s-1,4459 s-1],振荡区间宽度为3985 s-1。(3)通过数值计算,发现系统在Hopf分岔点附近会发生混合模式振荡的运动。因此,为了进一步研究,通过无量纲处理,并经过方程各项系数的量级比较后,发现该系统是一个快慢耦合的系统,存在一个快状态变量和两个慢状态变量,快状态变量与内质网中钙离子浓度有关,慢状态变量与线粒体和结合了钙离子的缓冲蛋白浓度有关。应用几何奇异摄动方法(GSPM),将这一系统拆解为两个子系统:约化系统(Reduced Problem)和边界层系统(Layer Problem)进行研究。在约化系统中识别出折结点(Folded Node),并且发现在某些折结点处会产生卡纳德环(Canard Cycle)现象,这是导致系统产生小幅振荡的原因,构造了系统的奇异轨道,证实了这是系统产生大幅振荡的原因。通过数值模拟,验证了定性结果的正确性。由此,解释了三钙库钙振荡模型中混合模式振荡产生的机理:系统内存在两种时间尺度的状态变量,使系统形成快慢耦合系统,在Hopf分岔点附近,会激发卡纳德环使系统产生小幅振荡,而系统存在奇异轨道,又使系统发生大幅振荡,由此形成了混合模式振荡行为。该研究的成果可以用于控制钙振荡带来的不良影响。(4)采用数值模拟手段,得到了胞质内钙离子浓度随着线粒体钙外流参数kMitout和钙内流参数kMitin的变化规律,发现当参数取值位于具有物理意义的范围内时,无论kMitout和kMitin如何改变,系统一直处于振荡状态;随着kMitout的增大,胞质内钙离子振荡幅值变化不大,而周期明显变长,振荡形式丰富多样;随着kMitin的增大,胞质内钙离子振荡幅值大幅降低,而周期变化不大,振荡形式单一。众所周知,细胞与细胞所处的外部环境之间是存在物质交换的,在细胞膜上存在有四种钙离子通道:电压门控型通道(VGCE)、受体操纵式钙通道(ROCE)、钙库调控型钙通道(SOCE)和配体门控型通道(Ligand-gated)。在这四种钙离子通道中,钙库调控型钙通道是占主导地位的,其在细胞的新陈代谢中起着重要作用,例如,钙库调控型钙通道在肿瘤细胞中发挥特殊作用,因此这一通道可以被当作杀死肿瘤细胞的靶向目标。在现有的研究成果中,部分学者在单钙库模型和双钙库模型中考虑了钙库调控型钙通道,而这一通道在三钙库模型中的作用有待进一步研究。本文第三章研究了考虑钙库调控型钙通道的新的三钙库钙振荡系统,具体研究内容和结果如下:(1)建立了一个新的考虑细胞膜上钙库调控型钙通道的新的三钙库钙振荡模型,选取钙库调控钙通道参数kS OCE为控制参数,利用稳定性和分岔理论,发现系统平衡解在具有生物意义的参数范围内不存在静态分岔的可能,但是会发生Hopf分岔,系统中存在两个Hopf分岔点,分别为超临界和亚临界分岔类型。在两个Hopf分岔点之间,系统发生振荡行为,采用数值模拟的方法,发现在振荡区间内,胞质内钙离子浓度振荡的幅值会随着kS OCE的增大而减少,而振荡的周期随着kS OCE的增大而增大,钙振荡的形式都为激发振荡,而且随着kS OCE的增大,钙振荡中的静息态持续时间变长。(2)利用数值计算的方法,得到了相关系统参数对钙振荡的影响规律,发现,在具有生物意义的数值范围内,无论线粒体钙外流参数kMitout和钙内流参数kMitin的数值如何改变,系统平衡点都不稳定,即系统始终处于振荡状态。钙振荡的幅值随着kMitout的增长而缓慢增加,随着kMitin的增长而大幅降低,钙振荡的周期和振荡形式受kMitout和kMitin变化的影响不大。(3)为了与第二章中的结果对比,本章得到了系统随着kch的变化关系,发现系统的平衡解随kch的变化同样存在两个Hopf分岔点,钙振荡发生在这两个Hopf分岔点之间,振荡区间大约位于kch∈[200 s-1,1600 s-1],振荡区间宽度为1400s-1,这两个Hopf分岔点的数值均远小于第二章得到的结果,并且两个Hopf分岔点之间的间隔也明显降低,意味着,钙振荡系统变为开放系统后,振荡区间变窄。在振荡区间内,随着kch的增大,钙振荡的幅值同步降低,振荡的周期逐渐降低。正如前文提到,钙振荡与肿瘤细胞的增殖、分化、衰亡有关系。肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下,局部组织细胞增生所产生的新生物,肿瘤进一步发展就会变成癌症,据有关统计数字表明,2015年中国有近280万人口因癌症死亡。目前有很多种癌症治疗的手段,如手术治疗、放射性治疗、化疗等,这些手段往往只适用于特定的癌症,而且都具有较强的副作用,因此,医学工作者们一直都在寻找一种能将癌细胞定点清除的靶向治疗方法。越来越多的证据证实,胞内钙离子通道,如本文第三章内容中提到的钙库调控型钙通道,可以被选来当作杀死癌细胞的靶向目标。2015年自然通讯期刊发表了一篇最新研究成果,该成果表明通过利用单克隆抗体靶向化疗药物,可以杀死90%的癌细胞。肿瘤-免疫模型的建立和研究分析一直都是一个热点问题,但是,经过大量的文献调研后发现,考虑靶向化疗对肿瘤-免疫模型影响的成果并不多。部分模型考虑了靶向化疗,但是只考虑了靶向化疗药物的指数衰减代谢过程,并没有将靶向药物与其他细胞之间的关系体现出来。本文第四章研究了考虑靶向化疗的肿瘤-免疫系统的动力学性质,具体研究内容和得到的结果如下:(1)在de Phillis模型的基础上,建立了一个包含肿瘤细胞、免疫效应细胞、循环淋巴细胞还有单克隆抗体靶向化疗药物的新肿瘤-免疫系统模型。该模型的特点在于将靶向药物与肿瘤细胞、免疫效应细胞、循环淋巴细胞的关系看成是竞争关系。(2)在证明了该模型的适定性和有界性之后,对其平衡点分类进行了研究。在这一系统中存在两类平衡点,一种是肿瘤治愈平衡点,即肿瘤细胞个数为零,一种是肿瘤共存平衡点。对这两类平衡点,分别进行了稳定性分析,得到了肿瘤治愈平衡点局部稳定和全局稳定的条件。结果发现,与非靶向治疗模型相比,靶向治疗方案可以有效增加肿瘤治愈平衡点稳定的区间,更加有助于肿瘤治疗;肿瘤共存平衡点在具有生物意义的参数范围之内一直是不稳定的,也就是说,针对这一系统,很难将肿瘤控制到一个稳定的状态。这一部分的研究成果,可以用于靶向化疗药物治疗肿瘤的最优化控制策略研究。以上研究的钙振荡系统是一个自治系统,而非自治系统中也同样会存在类似的混合模式振荡的现象。本文第五章研究了周期参数扰动的统一混沌中的混合模式振荡现象。混沌是一种普遍存在的,看似随机运动却又不同于随机运动的,极其复杂的运动形式,它对系统的初值非常敏感,具有局部不稳定而整体稳定的特性。1963年,美国气象学家Lorenz用常微分系统(Lorenz系统)描述了大气湍流的现象,在这一系统中第一次发现了混沌吸引子,自此,越来越多的科研人员开始关注混沌研究。除了Lorenz系统以外,还有很多经典的混沌系统,例如Chen系统、Chua系统等等。很多文章针对这些混沌系统做了详细研究,包括同步研究、混沌特征研究、分岔分析、混沌控制等等。2000年,吕金虎等人提出了一个统一的混沌系统,该系统搭建了连接Lorenz系统和Chen系统的一座桥梁。第五章的具体研究内容和得到的结果如下:(1)本文应用周期参数扰动控制方法,在统一混沌系统的第一项中引入一个超低频的周期扰动,由于周期扰动的频率远低于原系统的固有频率,根据快慢分析的理论方法,将扰动项看作是系统的一个慢变量,而其余变量为快变量。(2)在进一步研究中,将慢变量当作系统的一个分岔控制参数,求解得到了系统的平衡点的分布情况,发现,随着分岔参数的取值不同,系统可能存在平衡点多解的情况。利用Hurwitz判据,得到了系统发生静态分岔和Hopf分岔的条件,由此可以得知系统中存在7种不同的分岔路径,系统会产生丰富的混合模式振荡现象。应用Melnikov分析方法,得到了该系统发生同宿分岔的条件。覆冰导线舞动是指输电导线在覆冰的情况下,受到了风的作用产生的一种低频大幅振动的现象,这一现象严重威胁着输电线路的安全运行。到目前为止,有很多解释舞动成因的机理,然而,极限环分岔在覆冰导线舞动中的研究却很鲜见,而在课题组前期的舞动实验过程中,发现了一个有趣的现象:在一定的风速范围内,随着风速的增加,导线舞动的幅值变化不大,而当风速超过某一临界值时,舞动的幅值发生了变化,这种现象是否与动力系统中的极限环分岔有一定的联系?本文第六章研究了覆冰导线舞动现象中的极限环分岔现象,具体研究内容和得到的结果如下:(1)基于以下假设,根据哈密顿原理,建立了包含几何非线性和气动力非线性的覆冰导线舞动偏微分方程:覆冰形状为新月形并且沿着导线均匀分布,覆冰导线只承担拉力,而不发生压缩和弯曲变形;输电塔被认为是刚性的,并且覆冰导线的垂跨比较小,因此可以用悬链线方程来描述导线的静态构形;基于准静态假设,将风洞实验得到静载荷力均匀施加到覆冰导线上;只考虑覆冰导线的面内运动,不考虑面外运动和轴向运动。(2)应用Galerkin一阶截断的方法,将偏微分运动方程转变为常微分运动方程,这一系统中有多项复杂的非线性项。通过无量纲化以及量级比较,可以将常微分方程系统变换为一个包含有摄动项的近平面哈密顿系统,当摄动量为零时,可以得到一个平面哈密顿系统,这一哈密顿系统具有两个初等中心和一个双同宿轨。因此,在这一系统中会存在有三族周期轨道,分别位于两个中心和同宿轨附近。(3)为了探寻在这三族周期轨道附近是否存在极限环,应用Melnikov分析方法,得到了这三族周期轨道附近的近哈密顿系统的一阶Melnikov函数,那么此一阶Melnikov函数的零根个数就代表着极限环的个数。得到的结果如下:当风速在3.79 m/s附近时,该系统至少存在有4个极限环,其中两个中心附近各有1个,左侧同宿轨道与左侧中心之间有1个,双同宿轨附近有1个;当风速在4.08 m/s附近时,系统至少存在有3个极限环,其中有1个位于右侧同宿轨道附近,1个位于左侧同宿轨道与左侧中心之间,另外1个位于双同宿轨附近;当风速在19.56 m/s附近时,系统至少存在2个极限环,其中1个位于左侧同宿轨附近,另外1个位于双同宿轨附近。由以上结果可以得知,该系统至少存在有4个极限环。为了验证理论分析的正确性,分别取定不同的风速和初值对系统进行了数值模拟,模拟的结果证明理论分析正确,并且,通过数值模拟,还获得了极限环的稳定性。这一部分的研究成果,可以用于覆冰导线参数优化。本文的特色和创新点如下:(1)基于几何奇异摄动方法,提出了三钙库钙振荡模型中混合模式振荡现象的机理:系统内存在两种时间尺度,使系统形成快慢耦合系统;在Hopf分岔点附近,会激发卡纳德环,使系统产生小幅振荡;系统中存在奇异轨道,又导致系统发生大幅振荡,由此形成了混合模式振荡行为。(2)建立了一个新的开放的三钙库钙振荡模型,该模型考虑了细胞膜上钙库调控型钙通道。(3)建立了一个新的肿瘤-免疫靶向治疗模型,该模型将靶向化疗药物与各种细胞之间的关系模拟为竞争关系,得到了靶向药物起作用的范围,评价了靶向药物的治疗效果。(4)以覆冰输电导线舞动为对象,研究了极限环分岔问题,解释了覆冰导线舞动实验中的现象,扩展了极限环分岔分析在工程实际中的应用。
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