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肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌最主要的类型，具有生长迅速、侵袭力强、易转移及预后差等特点。缺氧作为快速生长肿瘤的一种常见现象，与HCC的发生、发展、代谢、浸润及转移都有着密不可分的关系。组蛋白赖氨酸的甲基化修饰在染色质结构维持和基因转录调控中发挥关键作用。已证实，组蛋白H3K4的甲基化修饰在HCC发生、发展过程中具有重要的生物学功能。然而，缺氧应激调控的H3K4组蛋白甲基化修饰规律及其在HCC恶性进程中的生物学作用尚不清楚。我们对缺氧应激诱导的H3K4me3在HCC恶性表型调控中的靶基因网络进行了较为深入的筛选和鉴定，利用基因组染色质免疫共沉淀(ChIP-on-ChIP)技术，发现512个靶基因启动子区域的H3K4me3修饰水平上调，通过全基因组芯片技术发现939个靶基因转录激活，两者共定位基因有25个，其中包括HOXB9、BGLAP及ADAMTS4等基因;在整合分析组学数据的基础上，利用ChIP等关键技术明确了缺氧应激调控靶基因HOXB9转录的H3K4me3修饰规律、鉴定了MLL等H3K4me3甲基转移酶复合物的组成，阐明了缺氧应激激活HOXB9转录的表观遗传学调控机制;通过构建MEN1、MLL及HOXB9稳定干扰的HCC细胞株，初步探讨了缺氧应激调控HOXB9的转录激活在HCC中的生物学意义。研究结果表明缺氧应激可通过诱导等H3K4甲基转移酶MLL的表达显著上调HCC恶性增殖表型相关基因HOXB9启动子区域H3K4me3的修饰水平，促进了HOXB9的转录，进而促进了VEGF及TGFβ1等缺氧微环境因子的表达，在HCC细胞适应缺氧应激中发挥重要生物学作用。本研究将有助于揭示缺氧应激诱导的H3K4正性组蛋白甲基化异常修饰促进肝癌恶性进程的表观遗传学机制，扩展对H3K4me3调控的HOXB9关键靶基因网络领域的认识，为HCC防治提供崭新的靶点。