嗅觉功能磁共振在阿尔兹海默病早期诊断中的研究

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阿尔茨海默病(AD)是最主要的痴呆类型,淀粉样蛋白(Aβ)沉积及神经纤维缠结是其特征病理改变。AD是一个逐渐进展性的疾病,主观认知障碍(SCD)和轻度认知障碍(MCI)是其早期阶段,在临床上构成正常认知→SCD→MCI→AD的疾病过程。大量临床试验表明,AD晚期药物治疗无效,因此早期诊断至关重要。美国国立衰老研究院和阿尔茨海默病协会在2018年提出的AD生物标志物分类体系中,强调了 Aβ在AD早期诊断中的应用。神经病理学研究证实,Aβ最早沉积在内嗅皮层,导致其接受初级嗅觉皮层(POC)信息输入的能力降低,影响嗅觉功能,之后向颞叶内侧蔓延。因此嗅觉障碍是AD患者最早期的临床表现,早于记忆和认知功能减退,而且不受文化背景和受教育程度的代偿干扰。因此本研究采用功能磁共振探讨Aβ最早沉积的嗅觉相关脑区的功能改变能否预测AD进展。首先验证基于嗅觉-视觉关联的嗅觉fMRI实验范式的稳定性和可重复性。POC位于大脑的额叶下面颅底处,此处较多含气空腔,如蝶窦、鼻窦、上颌窦等。由于脑组织和颅骨的含空气区域之间的磁化率差异导致的磁场不均匀性,EPI序列在空腔附近会产生较为严重的磁敏感伪影。若缺乏良好的实验设计和可靠的MRI系统,这些伪影会降低图像信噪比,进而降低嗅觉脑区激活水平的测量。本研究纳入99例年龄从20-80岁的认知及嗅觉正常被试,每位被试采集了嗅觉任务fMRI数据。根据图像伪影的严重程度分3组,计算每组POC区域的图像强度、激活程度及时间信噪比。发现基于我们的嗅觉实验范式,即使在伪影最严重的情况下,嗅觉激活仍然可被有效检测。同时通过1000次随机模拟分组实验,POC的激活模式是稳定存在的。为后续的嗅觉fMRI的研究奠定基础。之后,采用嗅觉任务fMRI数据,寻找将AD神经变性与嗅觉和记忆缺陷联系起来的直接神经证据。联合宾夕法尼亚大学气味识别测试(UPSIT)与嗅觉功能磁共振成像,研究AD神经退行性改变过程中嗅觉网络(ON)和默认模式网络(DMN)之间的联系。本研究纳入了 31名年龄匹配的认知正常受试者,19名MCI受试者和12名AD受试者。行为、嗅觉和记忆评分显示出强烈的正相关。与年龄匹配的认知正常受试者相比,MCI和AD患者在嗅觉fMRI任务期间,ON的激活显著下降并且DMN任务相关的抑制也越来越弱。该结果为AD中ON和DMN的破坏提供了体内证据,提高了嗅觉测试临床应用的可行性。本研究重于网络完整性而非局灶性病理学改变,有利于使用嗅觉作为早期预测高风险AD的标志物。接着,在嗅觉任务fMRI发现的结果基础上,纳入65名健康的右利手受试者的静息态fMRI数据。发现以POC为代表的ON通过海马与DMN相连,提出POC-海马-DMN模型。此模型建立了 POC和DMN之间的关系,其中内嗅皮层是关键节点(属于POC和海马)。本研究发现了 POC的功能异质性,并揭示了POC中的亚区与高阶认知相关脑网络(即默认网络(DMN))之间的显著功能连接。POC、海马和DMN被证明彼此紧密连接,海马作为POC和DMN之间的连接脑区。该模型与任务态结果相映正,进一步应用于AD研究,解释AD病理变化及其进展。最后,基于现有提出的理论模型,我们研究了嗅觉fMRI在AD超早期SCD阶段的应用价值。从社区招募了 20名认知正常老年人和20名SCD患者,分别进行认知行为学、嗅觉行为学及嗅觉fMRI数据采集。在嗅觉任务态fMRI中,SCD患者双侧POC区域的激活显著下降,包括双侧的内嗅皮层、杏仁核、梨状皮层、嗅前核,以及海马头部。以POC为种子点的静息态功能连接显示SCD患者嗅觉系统与默认网络的功能连接显著减弱。在AD最早期的SCD阶段,尽管常规神经心理学量表正常,但是嗅觉识别能力已经出现显著下降。进一步,嗅觉任务态fMRI也验证了 SCD患者嗅觉神经环路的损伤,同时与默认网络的功能连接也显著减弱。充分验证了我们提出的POC-海马-DMN网络模型,为今后的AD早期诊断提供新的,更加系统的fMRI技术。
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