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肥胖已经成为包括中国在内的世界范围的一个主要公共健康问题。据世界卫生组织(The World Health Organization,WHO)最新健康观测的数据统计,全球超过19亿的成年人体重超标,而其中超过6亿的人是肥胖。大量的研究证明肥胖与2型糖尿病、心血管疾病、睡眠障碍和癌症等多种代谢疾病密切相关。虽然流行病学研究提示轮班工作、夜食综合征(Night-eating syndrome,NES)以及社会压力等造成的饮食时间的改变以及生物节律的紊乱促进肥胖形成,但是摄食时间的选择和肥胖风险的分子联系,以及与生物钟系统的关联仍然不清楚,也缺少有效的防治肥胖形成的手段。所以研究摄食时间、生物节律与肥胖形成的关系不仅有重要的基础意义,而且对开发新型的防治肥胖等代谢疾病的食品和医药有指导意义。本研究首先采用活体核磁共振技术,发现小鼠小肠对脂质的吸收呈昼夜节律变化,表现为夜间比白天对脂质吸收有较高的效率,而这种脂吸收的节律受生物钟基因Period1(Per1)特异性地调控。通过Per1基因敲除小鼠和野生型小鼠(WT)在高脂喂养下的不同表型的比较,证明Per1缺失减少了脂肪的吸收和累积,体重和体脂含量较WT小鼠显著地减少,肝脂和血脂的含量也显著性的下降,肝组织与附睾脂肪的病理切片也显示脂肪积累减少。研究发现Per1介导ATP依赖的脂肪酸(fatty acids,FAs)昼夜转运过程。实验证明Per1缺失引起组织活性氧(reactive oxygen species,ROS)去除效率降低,导致脂质氧化产生的大量ROS积累,使线粒体嵴的形态变形,ATP合成能力的下降。脂质氧化的ROS清除主要由谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)完成。进一步的实验证明,PER1与增强子结合蛋白(CCAAT/enhaneer binding proteinδ,C/EBPδ)协同抑制泛素化因子F框/WD40域蛋白基因(F-box and WD repeat the domain,Fbxw7 的转录,介导雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)磷酸化水平的昼夜节律变化,而p-mTOR能直接结合GPX1并增强GPX酶活性。这些结果表明,Per1通过影响线粒体嵴的形态的变化,改变线粒体功能参与脂质吸收的昼夜节律。应激能导致Per1表达的增强,增强线粒体的清除脂质氧化产生ROS的能力,从而增强FFA的运输,导致脂质的过度吸收和积累,增加肥胖的风险。在大鼠的高脂喂养模型中,发现添加水溶性的β-葡聚糖Salecan能有效的防止高脂饮食诱导的肥胖发生。实验证明3%Salecan添加能显著地降低高脂饮食引起大鼠体重、体脂、血脂以及肝脂的增加。通过对血清以及肝脏提取物的代谢组学分析,发现Salecan处理能显著改善高脂饮食引起的代谢物变化并使代谢恢复正常化。荧光定量PCR(Quantitative Real-time PCR,QRT-PCR)的结果表明,Salecan处理显著抑制肝脏核转录因子Srebp1c及其下游基因Fasn、Acc1和Scd1表达,从而抑制脂肪酸的从头合成;同时还会抑制Gpat1、Dgat1和Dgat2的基因表达,从而抑制TG合成;Salecan激活Ppara及其靶基因Cpt1a基因表达,从而提高脂肪酸的β-氧化;Salecan显著地提高Cyp7a1的表达,说明Salecan还可能增加肝脏中胆固醇的分解。因此,Salecan在食物中的添加可能是预防肥胖以及肥胖引起的代谢综合征的有效手段。