本文主要从以下几个部分展开论述：　　第一部分 肌萎缩侧索硬化症/额颞叶变性相关基因FUS与代谢和蛋白降解通路关系的研究　　FUS(Fused-in-sarcoma)是一个定位于细胞核内的与肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)或额颞叶变性(Frontotemporal lobardegeneration，FTLD)密切相关的蛋白。在病理情况下，FUS会异常地分布于胞浆，但到目前为止，尚未发现FUS的这种异常分布是否会导致与其相互作用的蛋白发生改变。利用双标签蛋白纯化系统以及质谱检测，我们比较了野生型FUS(WT)与一个较严重的突变型FUS(P525L)在蛋白相互作用组上的差别。我们发现，突变型FUS与代谢酶的相互作用明显增加。另外，我们发现并证实了FUS蛋白会与其他一些神经退行性疾病或蛋白降解通路相关蛋白相互作用，比如:VCP/p97，PSF，UBA1和26S蛋白酶体的一个亚基—Rpn5。我们也相应地检测到了FUS的积累会导致细胞内ATP含量下降以及总体多泛素化底物增加。因此，我们的研究发现积累的FUS可能会与能量代谢或者蛋白降解通路的关键分子直接相互作用，从而参与调控这两条通路，并最终参与到致病过程当中。　　第二部分 FUS促进VCP的SUMO化修饰和六聚体形成，从而作为应激反应参与ER相关的蛋白降解途径(ERAD)　　VCP(Valosin-containing protein)蛋白作为ATP酶，以六聚体形式发挥作用，并在泛素蛋白酶体系统(Ubiquitin Proteasome System，UPS)、自噬(Autophagy)以及内质网相关蛋白降解(Endoplasmic Reticulum Associated Degradation，ERAD)等诸多蛋白降解通路中发挥关键作用。VCP突变可以导致肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)和包涵体肌病伴Paget骨病和额颞叶痴呆(Inclusion body myopathy, Pagets disease of the bone, and frontotemporaldementia，IBMPFD)。但VCP蛋白的活性调节机制目前尚不清楚。我们发现，另外一个ALS/FTLD致病基因FUS(Fused-in-sarcoma)，可以作为SUMO E3 ligase促进VCP的N端发生SUMO化修饰，进而促进其六聚体的形成。此外，当细胞或者小鼠产生应激反应时，VCP的SUMO化修饰以及六聚体都有增加。相反，VCP的致病突变则表现出SUMO化修饰水平降低、六聚体形式减少和辅助因子结合增强，最终导致其在ERAD中的功能下降。因此，我们的工作发现了两个ALS/FTLD致病基因具有功能性的相互作用，并且在应激反应中，SUMO化修饰可以作为VCP本身活性的一个新的调控机制。