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目的:目前研究表明慢性低水平镉（Cadmium,Cd）暴露是动脉粥样硬化性心血管病发生的危险因素,但其与动脉粥样硬化早期病理即血管内皮炎症的关系及其相关机制尚未完全明确。因此本研究在一般人群中探讨尿镉（Urine cadmium,UCd）浓度与血管内皮炎症标志物即血清中细胞间黏附分子-1（Intercellular cell adhesion molecule1,ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（Vascular cell adhesion molecule1,VCAM-1）水平的关系,为评价慢性低水平Cd暴露对血管内皮炎症的影响提供流行病学证据。在人脐静脉内皮细胞（Human Umbilical Vein Endothelial Cells,HUVECs）中初步探讨低浓度Cd是否可经己糖胺合成通路（Hexosamine biosynthesis pathway,HBP）促使ICAM-1和VCAM-1的表达,了解低水平Cd暴露促动脉粥样硬化性心血管病的早期病理机制。方法:第一部分:低水平镉暴露与血管内皮炎症的关系该部分采用现况研究设计,以广西某废弃铅锌矿周边区域及相邻乡镇非污染区为研究现场,招募当地常住居民作为研究对象并进行:问卷调查一般社会人口学信息、吸烟史、饮酒史和药物使用等;测量身高、体重和血压;采集空腹外周静脉血和中段晨尿,测定血清中ICAM-1、VCAM-1、空腹血糖（Fasting blood glucose,FBG）、总胆固醇（Total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白胆固醇（High-density lipoprotein cholesterol,HDL-c）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-c）、C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、血肌酐及UCd和尿肌酐含量。首先对研究对象的UCd、血清ICAM-1和VCAM-1水平进行统计描述;其次,运用多重线性回归模型分别探讨UCd浓度、血清ICAM-1和VCAM-1水平的关联因素;最后,用百分位数法将UCd、ICAM-1和VCAM-1划分为3等分,按研究对象以下特征进行分层:性别、年龄、体质指数（Body mass index,BMI）、高血压、FBG、估计肾小球滤过率（Estimate glomerular filtration rate,e GFR）,运用有序多分类Logistic回归模型和限制性立方样条模型分别探讨UCd浓度与血清ICAM-1、VCAM-1水平的线性剂量-反应关系和非线性剂量-反应关系。第二部分:低浓度镉促ICAM-1与VCAM-1表达的初步机制研究该部分开展体外实验,用载有短发夹RNA（Short hairpin RNA,sh RNA）的慢病毒转染HUVECs,构建HBP关键限速酶6-磷酸果糖氨基转移酶1（Glutamine fructose-6-phosphate amidotransferase 1,GFAT1）基因敲低细胞株,用实时荧光定量聚合酶链反应（Real-time quantitative polymerase chain reaction,q RT-PCR）和Western blot法检测GFAT1 m RNA和蛋白表达水平以验证基因敲低效率。将细胞分为正常对照组（HUVECs,无染毒处理）;Cd Cl2干预组（HUVECs,经Cd Cl2干预48 h）;sh NC+Cd Cl2干预组（阴性对照HUVECs,经Cd Cl2干预48 h）;sh GFAT1+Cd Cl2干预组（GFAT1敲低HUVECs,经Cd Cl2干预48 h）。用CCK-8法测定Cd染毒12、24、48 h后细胞的增殖能力;用q RT-PCR法测定白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）和肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-alpha,TNF-α）的m RNA表达水平以评估细胞功能受损状态;用Western blot法检测GFAT1和ICAM-1、VCAM-1的蛋白表达水平分别评估细胞HBP活跃状态和血管内皮细胞炎症状态。结果:第一部分:低水平镉暴露与血管内皮炎症的关系1、最终共纳入445名研究对象,平均年龄56.1±10.6岁。UCd浓度中位数为3.2μg/g肌酐[四分位数间距（Inter-quartile range,IQR）:4.6μg/g肌酐],Cd暴露处于低水平（UCd＜5.0μg/g肌酐）者占69.4%;血清ICAM-1和VCAM-1水平中位数分别71.7 ng/m L（IQR:57.3 ng/m L）和356.9 ng/m L（IQR:161.4 ng/m L）。2、多重线性回归分析显示:UCd浓度的关联因素为性别、年龄、民族、当前吸烟、HDL-c、CRP、FBG和高血压患病;血清ICAM-1水平的关联因素为当前饮酒和LDL-c;血清VCAM-1水平的关联因素为性别、年龄、当前饮酒、BMI、TC和e GFR。3、UCd浓度与血清ICAM-1水平的线性剂量-反应关系分析显示:在BMI＜24 kg/m~2、非高血压、FBG＜6.1 mmol/L和e GFR≥90 m L/min/1.73 m~2的亚组中,UCd浓度第2等分与第1等分相比,血清ICAM-1水平均有升高风险,比值比（Odds ratio,OR）分别为2.15（95%CI:1.23,3.78）、2.20（95%CI:1.17,4.13）、1.70（95%CI:1.02,2.84）和1.78（95%CI:1.04,3.06）。相似的,非线性剂量-反应关系分析显示,在以上亚组中血清ICAM-1水平升高风险随UCd浓度的增加有上升趋势;UCd浓度与血清VCAM-1水平的线性剂量-反应关系分析显示:在年龄＞55岁和BMI≥24 kg/m~2的亚组中,UCd浓度越高则血清VCAM-1水平升高风险越大（线性趋势P＜0.05）,其UCd浓度第3等分与第1等分相比,血清VCAM-1水平升高风险OR值分别为2.46（95%CI:1.30,4.65）和2.79（95%CI:1.12,6.97）。在FBG≥6.1mmol/L的亚组中,UCd浓度第2等分与第1等分相比,血清VCAM-1水平有升高风险,OR值为4.12（95%CI:1.10,15.48）。相似的,非线性剂量-反应关系分析显示,在以上亚组中血清VCAM-1水平升高风险随UCd浓度的增加总体呈上升趋势。第二部分:低浓度镉促ICAM-1与VCAM-1表达的初步机制研究（1）细胞基本状态测定:与正常对照组相比,Cd Cl2干预组染毒12、24、48 h后细胞增殖能力提高;与Cd Cl2干预组相比,sh NC+Cd Cl2干预组在染毒24、48 h后细胞增殖能力减弱;与sh NC+Cd Cl2干预组相比,sh GFAT1+Cd Cl2干预组在染毒24、48 h后细胞增殖能力减弱;（2）细胞功能受损状态评估:相比于正常对照组,各组细胞染毒48 h后IL-6 m RNA表达水平显著升高（P＜0.05）,TNF-αm RNA表达水平也升高,但差异无统计学意义（P＞0.05）;（3）细胞HBP活跃状态评估:与正常对照组相比,Cd Cl2干预组GFAT1蛋白表达水平显著增加（P＜0.05）。（4）血管内皮细胞炎症测定:与正常对照组相比,Cd Cl2干预组ICAM-1和VCAM-1蛋白表达水平显著增加（P＜0.05）。与sh NC+Cd Cl2干预组相比,sh GFAT1+Cd Cl2干预组ICAM-1和VCAM-1蛋白表达水平显著降低（P＜0.05）。结论:1、本研究的研究对象Cd暴露总体处于低水平状态。UCd可增加血清ICAM-1水平升高的风险,表现于BMI＜24 kg/m~2、非高血压、FBG＜6.1 mmol/L或e GFR≥90 m L/min/1.73 m~2的群体中;UCd可增加血清VCAM-1水平升高的风险,表现于年龄＞55岁、BMI≥24 kg/m~2或FBG≥6.1mmol/L的群体中。提示慢性Cd暴露在低水平范围可增加血管内皮炎症的发生风险,对于不同的炎症黏附分子,该关联风险依赖于不同的机体状态。2、低浓度Cd可能通过激活HBP提高血管内皮细胞ICAM-1和VCAM-1的表达,进而促进血管内皮炎症的发生。