【摘 要】
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第一部分组蛋白甲基转移酶SETD2常被发现在多种人类肿瘤中发生突变或功能缺失。而SETD2在肿瘤发生中的作用尤其是在骨肉瘤中的作用还鲜有认识。在我们的研究中发现SETD2能够调节骨肉瘤的化疗敏感性。过表达SETD2显著提高了骨肉瘤细胞对顺铂处理的敏感性,相应地,SETD2沉默导致骨肉瘤细胞对顺铂处理更加耐受。SETD2调控Wnt信号及其下游基因c-myc,通过改变骨肉瘤细胞的干细胞特征影响其对化疗
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第一部分组蛋白甲基转移酶SETD2常被发现在多种人类肿瘤中发生突变或功能缺失。而SETD2在肿瘤发生中的作用尤其是在骨肉瘤中的作用还鲜有认识。在我们的研究中发现SETD2能够调节骨肉瘤的化疗敏感性。过表达SETD2显著提高了骨肉瘤细胞对顺铂处理的敏感性,相应地,SETD2沉默导致骨肉瘤细胞对顺铂处理更加耐受。SETD2调控Wnt信号及其下游基因c-myc,通过改变骨肉瘤细胞的干细胞特征影响其对化疗药的敏感性。我们的研究将骨肉瘤中SETD2的功能定义为Wnt信号的整体调控器,表明SETD2可能可以作为临床上联合化疗治疗骨肉瘤的新靶点。第二部分研究表明,micro RNAs（miRNAs）在包括骨肉瘤在内的多种肿瘤的进展和化疗反应中扮演着重要的调控角色。在本研究中我们发现在骨肉瘤患者血清、肿瘤组织和骨肉瘤细胞系中,miR-24水平显著升高。进一步研究发现,miR-24的特异性抑制剂能够显著提高阿霉素doxorubicin对OS细胞系的治疗效果（MG-63和HOS）。此外,miR-24抑制剂能对具有阿霉素抗性的MG-63细胞（MG-63/R）和HOS细胞（HOS/R）进行重新敏化。在MG-63/R细胞中,我们证明Bcl-2相互作用结合蛋白Bim是miR-24的靶标,我们进一步观察到miR-24抑制剂通过线粒体途径促进了dox诱导的凋亡。此外,免疫沉淀的结果显示,caspase/direct IAP结合蛋白的第二粒线粒体衍生激活物的释放与低p I（Smac/DIABLO）,通过与XIAP蛋白的结合消除了其生物活性,从而诱导了caspase 9、7和3的激活。综上所述,miR-24-BIM-Smac/DIABLO轴可能可以作为治疗骨肉瘤的新靶点。
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