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丹皮酚是从中药徐长卿、牡丹皮以及芍药中提取分离出来的一种活性成分,有抗菌抗炎、抗癌活性。
目的:现有的丹皮酚制剂主要用于风湿炎症,用于结肠炎症和结肠癌的制剂很少。本课题以提高病灶药物浓度为目的,制备丹皮酚结肠靶向片剂,并通过体外溶出和体内生物验证对结肠定位效果进行评价。
方法:(1)在单因素考察的基础上,采用星点设计-效应面法优化丹皮酚直接压片的处方和工艺,得到能够快速崩解且具有一定硬度适合包衣的片芯。(2)利用pH-时滞双层包衣技术达到结肠定位释药效果。考察不同包衣增重对药物释放的影响,得到合适的包衣处方和工艺,最终确定丹皮酚结肠靶向片的制备工艺。(3)进行制剂性状、定性鉴别、检查、含量测定等项目的质量标准研究。(4)参照丹皮酚结肠定位片的制备工艺,制备适合大鼠口服给药的丹皮酚结肠靶向3mm小片,测定大鼠口服给药后各时间点药物在胃肠道内的分布情况,以验证制剂口服结肠定位释药的效果。
结果:(1)通过工艺考察,最终筛选出以Cellactose80为填充剂、MCC102为崩解剂、SiO2为助流剂、PVPS630为粘合剂、硬脂酸镁为润滑剂,直接压片,片剂硬度7-8kg,体外溶出表明片芯能够快速崩解,药物溶出快。(2)将片芯由内而外分别包上隔离层、时滞层和肠溶层,当隔离层增重1%~2%,时滞层增重3%,肠溶层增重3.5%~5%时,可控制药物经过胃及小肠上端不释药或少释药,到达小肠下段或盲肠及结肠再释放,从而达到结肠定位要求。(3)质量标准检查表明本包衣片为0.22g白色包衣片,片重差异符合要求,TLC薄层色谱样品与对照品相同位置显相同颜色斑点,丹皮酚含量均匀。(4)大鼠体内生物验证表明,本包衣片可在2~4h内通过大鼠胃、小肠前段而不释药,经过5~8h后药物主要释放在小肠末端、回盲部及结肠部位,基本达到了结肠定位系统释药的要求。
结论:(1)采用直接压片方法制备丹皮酚片芯,一步到位,方便快速,能够保证药物含量均匀一致。(2)采用pH与时滞相结合多层包衣能够达到结肠定位释药的效果。(3)质量标准检查表明本制剂定性及定量检测方法简单易行。(4)体外和体内的评价表明丹皮酚结肠靶向片具有结肠定位释药的特征。
本课题研究表明使用pH-时滞相结合的多层包衣技术能够达到结肠定位释药的效果,具有一定的研究应用价值;采用小片包衣进行大鼠体内评价的方法简单易行,对结肠靶向制剂的体内评价方法有一定的参考意义。