肥厚型心肌病(HCM)是编码肌小节蛋白的基因突变所致,患者主要表现为左室室壁非对称性增厚,该病在人群中的患病率约为0.2%,是最常见的遗传性心肌病。左室舒张功能障碍是HCM最重要的病理生理改变。舒张功能障碍可致患者出现活动时胸闷、气促等心衰症状,活动耐量明显降低,严重影响生活质量。此外,舒张功能障碍还是患者发生心源性死亡、猝死、恶性心律失常等终点事件的强预测因子。HCM虽为遗传性疾病,但除外遗传因素,患者的表型还明显受多种内外环境因素的影响。此前,国外及我国台湾地区的流行病学资料提示HCM患者的临床特点存在显著的性别差异,且女性患者多在绝经期前后发病。提示雌激素可能是影响HCM临床表现的因素。而先前在其他心血管疾病中发现,雌激素具有维持左室正常舒张功能,延缓舒张功能障碍发展的作用。但目前尚无直接证据证实雌激素可以影响HCM的左室舒张功能。经皮室间隔心肌消融术(PTSMA)是一种能有效解除肥厚型梗阻性心肌病(HOCM)左室流出道梗阻的一种微创治疗技术。目前,我院已成功完成PTSMA术近400例,积累了丰富的临床资料。此前的研究发现PTSMA能有效改善HOCM患者左室整体舒张功能,但对局部室壁的舒张运动及室壁各节段舒张运动的同步性的影响尚不清楚。房颤是HCM患者最常见的持续性心律失常,可能与长期舒张功能障碍导致HCM患者左房压升高,左房容积扩大,心房发生电重构有关。但目前尚无研究评估HCM患者心房电重构的情况。此外,PTSMA术后,患者舒张功能改善,左房容积缩小,是否可以逆转左房电重构,也缺乏相关临床研究。综上,本文拟分成2部分共5个子题目进行研究。第一部分：雌激素对肥厚型心肌病左室舒张功能的影响1.1、中国大陆单一临床中心7年肥厚型心肌病病例临床特点分析及绝经前后年龄配对患者临床特点比较目的：分析中国大陆地区男女性肥厚型心肌病(HCM)患者临床特点,比较年龄配对的绝经前后女性HCM患者心脏结构和心衰程度是否存在差异。方法：入选HCM441例,从中选出23对年龄配对的绝经前后的女性。收集患者的临床资料,入院时心脏超声及血生化指标。结果：本组男性315例,女性126例。男性平均年龄为48.06岁,女性平均年龄为52.17岁。女性患者中50岁以上者占52.4%,男性中这一比例为40%。女性患者左室容积较小,LVOT梗阻的比例较高,心衰症状重,NYHA分级和NT-proBNP水平(1879.44vs999.02fmol/m1,P<0.001)显著高于男性,且房颤的患病率高于男性。但年龄配对的绝经前后的女性患者间心脏结构、心衰症状及NT-proBNP水平并无显著差异。结论：HCM患者中男性占多数,女性患者发病年龄晚于男性,多在绝经期前后,发病后心衰程度重于男性。本组患者中并未发现绝经能显著影响心脏结构和心衰程度,但这可能与病例数过少有关,还有待进一步研究。1.2、肥厚型心肌病患者外周血17β-雌二醇水平与左心结构和功能的相关性研究目的：分析男性肥厚型心肌病(HCM)患者血浆17β-雌二醇浓度与心脏结构和功能的相关性,为探究雌激素与HCM表型的关系提供直接的临床依据。方法：纳入56例男性HCM患者。每位患者均接受了全面完整的超声心动图检查。采集外周血,采用酶联免疫分析法测量患者血浆中17β-雌二醇、Ⅰ型前胶原羧基端肽(PICP).I型胶原C基端肽(ICTP)及基质金属蛋白酶-1(MMP-1)水平。结果：患者血浆17β-雌二醇浓度与反应左房压长期水平的左房容积及左房容积指数(LAV、LAVI)具有显著的负相关性。多因素回归分析发现17β-雌二醇浓度依然是影响LAVI的独立因素。按外周血17β-雌二醇水平从低到高将患者排序,四分位截断分组,17β-雌二醇浓度最低组较最高组LAV、LAVI明显偏大,PICP水平偏高,而其余各组间超声心动图及血浆生化指标间无显著差异。结论：男性HCM患者外周血中17β-雌二醇浓度与患者LAV、LAVI成显著的负相关。17β-雌二醇可能可以通过抑制Ⅰ型胶原蛋白的合成,减缓心肌纤维化,改善舒张功能障碍。1.3、17β-雌二醇对cTnTR92Q月厚型心肌病转基因小鼠左室舒张功能的影响目的：评估17β-雌二醇对cTnTR92Q肥厚型心肌病转基因小鼠左室舒张功能及心肌肥厚、纤维化程度的影响,并初步探讨潜在的机制。方法：将9只cTnTR92Q转基因雌性小鼠随机分为3组,并以5只野生型雌性小鼠作为对照。所有小鼠在12周龄时行心脏超声检查,然后将第1、2组转基因小鼠切除双侧卵巢,第2组小鼠在术后植入17β雌二醇缓释片。24周龄时再次行心脏超声,然后处死取材,心肌组织分别行病理检查、高效液相色谱法检测ATP含量、Western blot检测PPAR α、p-AMPK及TGFβ的含量。结果：转基因小鼠在24周龄时超声及病理检查表现出HCM所特有的改变,并出现明显的舒张功能障碍。切除双侧卵巢的小鼠舒张功能障碍重于其他转基因小鼠。各组转基因小鼠间心肌肥厚及纤维化程度无明显差异。转基因小鼠心肌中ATP含量低于野生型小鼠,而切除双侧卵巢小鼠较其余转基因小鼠更低。转基因小鼠PPARα、p-AMPK表达低于野生型小鼠,而TGFβ表达高于野生型小鼠。转基因小鼠组内,切除卵巢小鼠PPAR a、p-AMPK水平更低,而各组转基因小鼠间TGFβ水平并无差异。结论：在HCM动物模型中17β-雌二醇具有维持正常舒张功能、延缓舒张功能障碍进展的作用。17β雌二醇可以改善HCM心肌能量代谢,可能是其影响舒张功能的的机制之一。第二部分：经皮室间隔心肌消融术后患者长期心脏超声随访研究2.1、经皮室间隔心肌消融术对肥厚型梗阻性心肌病患者左室心肌舒张运动幅度及同步性的影响：基于二维斑点追踪显像技术的随访研究目的：探讨经皮室间隔心肌消融术(PTSMA)后长期患者左室心肌舒张运动幅度及室壁各节段舒张运动同步性的变化,及其与整体舒张功能变化的关系。方法：纳入27名肥厚梗阻型心肌病(HOCM)患者。对PTSMA术前及术后半年以上患者心脏超声进行分析,记录常规心脏超声指标,并采用Qlab软件对术前及随访心脏超声图像进行二维斑点追踪分析,测量室壁各节段等容舒张期及舒张早期应变率(SRJVR、SRE),测量QRS波起始到室壁各节段SRE所间隔的时间(TSRE),计算TSR。的变异系数(CVTSRE)并以此反应患者左室舒张同步性。结果：相比于术前,患者PTSMA术后半年以上随访时E峰减速时间(DT)、等容舒张时间(IVRT)明显缩短,二尖瓣舒张早期血流速度(E峰)／二尖瓣瓣环舒张早期运动速度(Ea)比值明显降低,左房容积指数(LAVI)显著缩小。此外,患者术后SRIvR(0.21±0.08vs0.13±0.06%/s,P<0.001).SRE(0.83±0.19vs0.67±0.22%/s,P=0.001)明显增加,而CVTSRE明显降低,且SRE、CVTSRE的变化与LAVI的变化显著相关。结论：PTSMA可以长期改善患者整体舒张功能,并能增加室壁舒张运动幅度,改善室壁舒张运动同步性。而室壁舒张运动幅度的增加和舒张同步性的好转可能是导致左室整体舒张功能改善的因素。2.2、经皮室间隔心肌消融术对肥厚型梗阻性心肌病患者心房电-机械传导异常的影响目的：评估肥厚型梗阻性心肌病(HOCM)患者心房电-机械传导异常程度及经皮室间隔心肌消融术(PTSMA)后其变化情况。方法：纳入28名HOCM患者和25名健康对照。分析健康对照及患者PTSMA术前及术后半年以上心脏超声,记录常规心脏超声指标,测量二尖瓣环侧壁侧、间隔侧及三尖瓣环处心电图上P波出现至组织多普勒上心房收缩波(Aa波)起始间的时间作为心房电-机械延迟(AEMD)。以二尖瓣环侧壁侧与间隔侧AEMD的差值作为左房内AEMD,二尖瓣环侧壁侧与三尖瓣环AEMD的差值作为心房间AEMD。结果：HOCM患者术前舒张功能障碍明显,左房容积显著扩大,左房内及心房间AEMD显著延长。PTSMA术后患者舒张功能改善,左房容积缩小,左房内AEMD(16.03±7.12vs24.57±7.33ms, P<0.001)及心房间AEMD(27.93±9.17vs37.10±8.62ms,P<0.001)也明显缩短,且左房内及心房间AEMD缩短的程度与左房容积指数(LAVI)缩小的程度显著相关。结论：HOCM患者心房内电活动的传导速度显著降低,且电活动在心房内各方向的传导存在显著的不均一性。PTSMA术后,左房容积缩小,患者心房内电-机械传导的障碍也得到逆转。