本课题主要研究咪唑并吡嗪类新型小分子IGF-1R抑制剂OSI-906的合成。根据逆合成分析,综合文献设计了合成路线,并在实施过程中对合成路线加以修正,经18步反应成功合成了顺式-3-[8-胺基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基-环丁醇(OSI-906),总收率0.73%。目标化合物以2-氯吡嗪为原料,经醛基化、还原、Mitsunobu、加布里埃尔合成法、酸胺缩合、关咪唑环、氧化烯烃成二醇、氧化二醇成酮、亲核加成、碘代、芳环上亲核取代、Suzuki偶联、脱对甲氧苄基等反应制得。中间体M由3-亚甲基环丁基甲腈水解制得。中间体B2以4-氯-2-硝基甲苯为原料,经氧化甲基成醛基、还原硝基、Friedlander合成喹啉法、Miyaura硼化反应制得。研究了将8-氯-3-(3-亚甲基-环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪转换成顺式和反式-3-(8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基-环丁醇的方法。研究了吡嗪环上氯转换成胺基的几种方法。发现用对甲氧基苯胺与中间体C1吡嗪环上的氯发生SNAr反应生成芳胺D1后,与中间体B2进行偶联,再用三氟乙酸脱掉对甲氧基苄基得到目标产物,避开了吡嗪环上的氯易水解的弊端。方法简单,操作性强,选择性好,收率高。最终产物和中间体的结构,均经液质联用色谱及核磁共振氢谱确认。