溶酶体贮积病（LSDs）是由编码溶酶体酶、溶酶体膜蛋白、转运蛋白和溶酶体离子通道等基因突变引起的一组遗传性代谢疾病。这些突变将导致溶酶体功能紊乱和溶酶体内底物的积累。目前,已有70多个基因的功能缺陷被证实可导致LSDs。虽然每一类溶酶体贮积病很少见,但溶酶体贮积病的总发病率约为1/5000-1/5500。LSDs具有共同的表型,如溶酶体体积增大、溶酶体再生缺陷、底物堆积等。目前,造血干细胞移植、药物分子伴侣疗法、酶替代疗法和基因疗法等几种治疗方法被应用于LSDs。然而,这些治疗方法都只能针对特定疾病类型的,并且其中大多数疗法都有局限性,例如外源DNA包装能力有限、供体限制和蛋白结构依赖性等。目前,尚缺乏一种治疗溶酶体贮积病的广谱疗法。为了维持细胞内溶酶体的稳态,溶酶体会发生管化（也被称作溶酶体管成）并生成新的溶酶体,这一过程被称为溶酶体再生。而许多LSD病人中的溶酶体再生（即溶酶体管成）过程都被显著抑制。因此,恢复溶酶体再生能力或许可以作为一个广泛治疗LSDs的潜在的靶点,但目前溶酶体管成的详细机制尚不清楚。因此,我们想找到特异性调控溶酶体管成的靶点并验证是否可以通过调控溶酶体管成来缓解溶酶体贮积病。Sorting nexins（SNXs）蛋白家族是一类参与蛋白质分选和转运功能的蛋白。其中含Bin-Amphiphysin-Rvs（BAR,能够使膜弯曲的结构域）结构域的SNX-BAR亚家族中的成员SNX1和SNX2已被报道能够使早期内吞体膜弯曲,促进早期内吞体管成。因此,我们猜测SNX-BAR家族成员或许也能参与调控溶酶体管成。通过筛选能在定位于溶酶体上的SNX-BAR亚家族成员,我们发现SNX2和SNX8显著的定位到溶酶体上。进一步饥饿诱导溶酶体管成发现,SNX2和SNX8均能定位到溶酶体管状结构上。SNX8敲除或SNX2/8同时敲除显著抑制了溶酶体管成,并且SNX2/8DKO细胞的抑制现象更为明显。但单独敲除SNX2并不影响溶酶体管成。进一步分析发现,SNX8作为主要的SNX-BAR蛋白调控溶酶体管成的起始过程。SNX8由BAR结构域和PHOX homology（PX）结构域构成。我们发现将SNX8-PX结构域上135位赖氨酸突变为丙氨酸（SNX8 K135A）能够使其丢失溶酶体定位能力,但却并不影响溶酶体管成。过表达去掉PX结构域的SNX8-BAR截短体也能诱导溶酶体管成。这说明SNX8的BAR结构域能直接促进溶酶体管成。在随后的功能实验中我们发现,敲除SNX8使溶酶体功能紊乱并能导致溶酶体贮积病表型。因此这促使我们猜测上调溶酶管成过程很可能能够缓解溶酶体贮积病表型。我们首先构建了三种溶酶体贮积病细胞模型（分别敲除胆固醇转运体1（NPC1）、β-己糖胺酶α亚基（HEXA）和α-半乳糖苷酶A（GLA））。在这些细胞中过表达SNX8均能上调它们的溶酶体管成过程并缓解了贮积病表型。然而,过表达HEXA或GLA却不能缓解SNX8缺失导致的LSD表型。随后,我们在不同类型的LSD模型小鼠原代成纤维细胞中过表达SNX8也缓解了溶酶体贮积病表型。最后,我们在Sandhoff diseases小鼠（LSD模型小鼠）中过表达SNX8也缓解了它们的疾病表型。在这篇研究中,我们证实了SNX8作为主要的SNX-BAR蛋白调控溶酶体管成。SNX8缺失会损害溶酶体管成,导致溶酶体功能紊乱并造成LSD表型。过表达SNX8能通过增强溶酶体管成减轻多个LSD模型细胞系中的溶酶体贮积病表型,并能在动物水平上缓解Sandhoff diseases小鼠的LSD症状。总之,我们的研究表明,过表达SNX8上调溶酶体管成可以作为治多种类型LSD的一种潜在的广谱的和特异的治疗方案。