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乳腺癌是女性人群中发病率和致死率排名第一的肿瘤。乳腺癌耐药的发生和乳腺癌细胞的恶性增殖是影响乳腺癌患者预后的关键因素。深入探索乳腺癌细胞耐药和恶性增殖的分子机制，研发新类型的药物，可以为乳腺癌患者的临床治疗、耐药克服提供重要的数据支持和潜在的新治疗手段。乳腺癌化疗耐药过程中经常伴有药物转运体（Multi-drug Resistance Protein1，MRP1）表达水平升高，其与乳腺癌化疗耐药密切相关;而原癌基因KRAS能够调节细胞增殖、分化和凋亡等多个重要的细胞过程，则与乳腺癌的恶性增殖紧密关联。目前，临床上缺乏良好的MRP1或KRAS抑制剂可以用于乳腺癌治疗。 MicroRNAs(miRNAs)是机体内源的调节基因表达的分子，与传统小分子化合物相比，miRNAs作为药物具有自身独特的优势。乳腺癌临床样本和数据分析发现:1）相较于正常人乳腺组织，人乳腺癌组织中MRP1表达水平升高，miR-145表达水平降低，两者之间具有明显的负相关性;2）与前者相似，人乳腺癌组织中KRAS表达水平升高，miR-330-5p表达水平降低，与KRAS表达水平具有一定的负相关性。因此，miR-145可能是MRP1表达的重要调控因素且可能在乳腺癌耐药中具有重要作用;而miR-330-5p可能KRAS具有抑制作用，在肿瘤发生发展过程中具有重要作用。 基于以上的临床数据分析，我们进一步研究发现miR-145能够通过作用于MRP13非编码区，从而在mRNA和蛋白水平抑制MRP1表达。进一步的体内和体外评价显示miR-145具有良好的药物增敏作用:在MCF-7乳腺癌细胞系和裸鼠移植瘤中，miR-145均能够促进细胞和移植瘤内药物蓄积、增加细胞和移植瘤内阿霉素的浓度，这可能是通过抑制MRP1表达进而减少阿霉素外排实现的。 同样，我们的研究还发现miR-330-5p能够特异地靶向KRAS3非编码区，抑制KRAS蛋白表达。体内外实验均显示miR-330-5p能够明显抑制乳腺癌细胞和移植瘤的生长。细胞死亡机制分析发现，miR-330-5p能够促进乳腺癌细胞凋亡，并诱导乳腺癌细胞G1/S期阻滞。miR-330-5p的这一抑制作用与其对KRAS下游的AKT、ERK以及CyclinD1等信号通路的抑制密切相关。 本研究不仅阐述了miRNAs在乳腺癌增殖及多药耐药过程中的功能和相应的分子作用机制，还扩充了对MRP1、KRAS调控机制的理解，同时为靶向KRAS和MRP1的抑制剂的研发提供了一种新的策略。