FTO基因启动子区CpG岛甲基化与巨大儿发生的表观遗传流行病学研究

来源 :温州医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:skyzbc
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背景:巨大儿(Macrosomia)是指出生体重≥4000g的活产新生儿,目前国内外巨大儿的发生率呈显著上升趋势。快速增长的巨大儿发生率,不仅增加了母婴产科损伤的机会,而且还会增加多种儿童肿瘤及一些成年性疾病如肥胖、糖尿病、高血压、冠心病等的风险。巨大儿的发生是遗传和环境共同作用的结果,但其详细的分子机制仍然不清楚。近年来表观遗传学(epigenetics)的迅速发展以及在胚胎发育和其他疾病研究中所取得巨大成就,为巨大儿病因学研究提供了新的思路和方法。表观遗传学是研究遗传与环境交互作用的良好手段。FTO(Fat massand obesity-associated)基因在胎儿以及成人组织中广泛表达,其功能与肥胖的发生、发展有密切关联。人与动物实验均表明胎盘FTO表达与胚胎发育和胎儿娩出后生长有关联,同时FTO基因的功能还受到表观遗传变异的调控。但是,在巨大儿的发生中是否涉及FTO表达的变化,这种变化是否涉及表观遗传变异调控均不清楚。因此本研究拟探讨FTO基因甲基化变化与巨大儿发生的关联性,分析甲基化与其它环境因素对巨大儿发生的共同影响。  方法:采用成组病例对照研究方法,研究对象来自2012年1月~2012年12月在温州医科大学附属育英儿童医院产科分娩的新生儿及母亲。入选标准:正常妊娠、单胎足月分娩、糖耐量试验评价正常、新生儿无先天畸形的新生儿和产妇。排除标准包括糖尿病妊娠、过期妊娠、有妊娠合并症者(如糖尿病、高血压、心脏病等)、有妊娠并发症者(如胎盘异常、先兆子痫等)、新生儿有先天畸形。胎儿娩出后立即称重,按出生体重分为巨大儿组(≥4000g)和正常出生体重组(2500g~3999g,对照组)。收集母亲妊娠期相关因素和新生儿发育状况,以及胎盘和脐血标本。采用Methprimer预测FTO基因启动子区CpG岛,飞行时间质谱法(MALDI-TOF-MS)对CpG岛内的甲基化位点进行甲基化水平的定量检测。采用二分类logistic回归模型分析影响巨大儿发生的相关因素,统计软件为SPSS14.0。  结果:  1.基线资料比较:共收集到巨大儿63例,正常出生体重儿72例。两组基线资料比较显示,巨大儿组中母亲孕前体重(P=0.007)、孕前体质指数(BMI)(P=0.008)、妊娠周数(P=0.004)和胎儿男性比例(74.6%vs52.8%,P=0.013)显著高于对照组。其他因素如母亲分娩时年龄、母亲身高、孕期体重增加量和产次在两组间无统计学差异。  2.FTO基因甲基化分析:FTO基因启动子区有1个CpG岛,长度是290bp,共有23个CpG位点。甲基化检测结果显示,两组间CpG岛平均甲基化率无统计学差异(脐血:P=0.065和胎盘P=0.283)。但脐血中CpG6,7,8,9位点甲基化率在巨大儿组低于对照组(7.0% vs8.0%,P=0.004),胎盘中CpG16位点也显示同样趋势(0%vs1%,P=0.048)。此外,两组均显示脐血中平均甲基化率和单个CpG位点甲基化率(除CpG2和CpG15位点)都低于胎盘中的甲基化率(P<0.001到P=0.038)。  3.FTO基因表达分析:胎盘组织中FTO基因的表达水平在巨大儿组是1.33±0.59,对照组为1.05±0.43,两组比较差别有统计学意义(P=0.010),显示在巨大儿组高于对照组。  4.影响因素分析:单因素logistic回归分析显示,母亲年龄、孕前BMI、孕期体重增加量、胎儿性别、妊娠周数、产次、FTO胎盘表达量及脐血CpG6,7,8,9甲基化率与巨大儿发生有关联。进一步多因素分析显示,孕周越长分娩巨大儿的风险越高,OR值为1.86(95%CI:1.21-2.84);母亲孕前BMI每增加1个单位,分娩巨大儿的风险增加1.21倍(95%CI:1.02-1.44);胎盘FTO基因表达量的OR:3.54;95% CI:1.25-10.03,脐血FTO基因CpG6,7,8,9位点和胎盘中CpG16甲基化率增加,巨大儿发生风险下降,OR值分别为0.77(95%CI:0.61-0.96)和0.68(95%CI:0.48-0.97),其他因素未见统计学差异。此外,孕周增加和孕前BMI偏高同时伴随FTO表达上升或者DNA甲基化水平下降可协同增加妊娠巨大儿的风险。  结论:胎盘和脐血FTO总体甲基化水平与巨大儿发生未显示有意义的关联,但是脐血中FTO基因启动子中单个CpG位点甲基率的升高可降低巨大儿发生风险。此外母亲妊娠前偏高的BMI、孕周偏长可以增加巨大儿发生风险,且与FTO基因甲基化和表达有相乘交互作用。
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