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背景:由催化重链(γ-GCS-HS)和调节轻链(γ-GCS-LS)组成γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-glutamylcysteine synthetase,γ-GCS)是清除氧化剂的第一道防线,也是参与支气管哮喘的一种非常重要的抗氧化酶。红系衍生的核因子2相关因子2 (NF-E2-related factor 2,Nrf2)通过与抗氧化反应元件(ARE)结合,上调γ-GCS等抗氧化基因表达,在抗氧化应激反应中处于核心地位。体外研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体-γ( Peroxisome proliferator activated receptors-gammar, PPARγ)是配体激活的一种核内受体, PGC-1α(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α)是一种能与PPARγ结合并上调PPARγ的转录辅激活因子,PPARγ/PGC-1α可通过与Nrf2启动子上的过氧化物酶体增殖反应元件( PPAR-response elements, PPREs)结合而上调Nrf2/γ-GCS-h的表达。目的:探讨从整体水平PPAR-γ/PGC-1α在支气管哮喘急性发作时对Nrf2/γ-GCS-h表达的作用机制及其在支气管哮喘发病中的影响。方法:实验分两部分。动物实验部分:40只健康雄性豚鼠随机分为对照组(A组)、哮喘组(B组)、地塞米松治疗组(C组)和罗格列酮治疗组(D组),卵蛋白致敏法复制哮喘模型,检测四组豚鼠肺组织匀浆和肺泡灌洗液炎症细胞中丙二醛和活性氧浓度。RT-PCR法、原位杂交法分别检测肺组织PPAR-γ、PGC-1α、Nrf2、γ-GCS mRNA和肺泡灌洗液炎症细胞中PPAR-γ、Nrf2、γ-GCS mRNA的表达。Western blot法、免疫细胞(组织)化学法分别检测肺泡灌洗液炎症细胞中PPAR-γ、Nrf2、γ-GCS蛋白质和肺组织的PPAR-γ、PGC-1α、Nrf2、γ-GCS蛋白质的表达。临床实验部分:健康对照组、哮喘患者治疗前、治疗后均行肺功能检测。检测三组痰液炎症细胞中丙二醛和活性氧浓度;免疫细胞化学法和原位杂交法检测各组痰液细胞中PPAR-γ、Nrf2、γ-GCS的mRNA和蛋白质表达。结果:(1)豚鼠肺组织和肺泡灌洗液炎症细胞中丙二醛浓度(nmol/mg.prot)和活性氧浓度哮喘组均高于对照组和治疗组(P均<0.05)。哮喘患者炎症细胞中丙二醛和活性氧浓度均高于健康对照组和治疗后组(P均<0.05)。(2)豚鼠肺组织中PPAR-γ、PGC-1α、Nrf2、γ-GCS的mRNA和蛋白质表达B组低于A组,C组和D组(P均<0.05)。(3)豚鼠BALF炎症细胞中PPAR-γ、Nrf2、γ-GCS的mRNA和蛋白质表达B组低于A组,C组和D组(P均<0.05)(4)哮喘患者痰中细胞内PPAR-γ、Nrf2、γ-GCS的mRNA和蛋白表达治疗后高于治疗前(P均<0.05)。(5)豚鼠肺组织、BALF炎症细胞和哮喘患者痰液细胞内Nrf2/γ-GCS-h与PPAR-γ/PGC-1α表达呈正相关(P均<0.05),且Nrf2/γ-GCS-h和PPAR-γ/PGC-1α的表达与丙二醛和活性氧表达均呈负相关(P均<0.05)。结论:氧化/抗氧化失衡在豚鼠支气管哮喘发病中起重要作用,Nrf2/γ-GCS有保护作用。PPAR-γ/PGC-1α可上调Nrf2/γ-GCS表达,提高抗氧化性和降低氧化性,而对组织/细胞起保护作用。抗炎治疗增加哮喘豚鼠和患者的抗氧化能力可能与上调PPAR-γ/PGC-1α表达而增加Nrf2/γ-GCS表达有关。本研究受湖南省医药卫生科研计划课题项目(编号:B2007169)和湖南省科技计划项目(编号:05JT1024)资助。