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第一部分:M1b PTC患者对131I治疗反应欠佳:一项倾向性评分匹配研究研究目的:颈部淋巴结转移是甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Cancer,PTC)预后的重要影响因素。然而,伴有不同区域颈部淋巴结转移的PTC患者对手术及131I治疗是否存在不同的疗效反应仍待阐明。在本研究中,我们创新性地应用倾向性评分匹配(Propensity Score Matching,PSM)平衡研究组间的混杂偏移,并采用治疗疗效反应评估体系(Response to Therapy Re-stratification System,RTRS)来动态评估伴有不同区域淋巴结转移的PTC患者术后及131I治疗后的疾病状态,以期为基于区域淋巴结特征的更为个体化的131I治疗提供相关循证医学证据。研究方法:本回顾性研究共纳入585例经甲状腺全切除及131I治疗的非远处转移性PTC患者。收集患者临床、病理及分子特征相关资料,如年龄、性别、TNM分期、BRAFV600E突变等。将伴有颈部淋巴结转移的患者分为中央区(N1a)和颈侧区淋巴结转移(N1b)组,并运用1:1 PSM来平衡两组间由临床病理特征的不同所产生的混杂偏倚。在手术及131I治疗后动态监测患者血清学结果,如甲状腺球蛋白(Thyroglobulin,Tg)、甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobulin Anti-body,TgAb),及影像学结果,如颈部超声,131I全身显像。依据RTRS将患者的治疗疗效反应分级为疗效满意(Excellent Response,ER),疗效不确切(Indeterminate Response,IDR),血清学反应欠佳(Biochemical Incomplete Response,BIR),结构性反应欠佳(Structural Incomplete Response,SIR)。运用 Kaplan-Meier 生存分析及卡方检验对比N1a及N1b两组间多点动态及随访期末的治疗疗效反应,并运用多因素回归分析治疗疗效反应欠佳的预测因素。研究结果:N1b患者131I治疗前刺激性甲状腺球蛋白(Pre-ablation stimulated thyroglobulin,Ps-Tg)水平显著高于 N1a 患者(7.4ng/mL vs 3.2ng/mL,P<0.001)。研究队列的中位随访时间为23.04个月,在131I治疗后的动态评估中,将临床首次检测到患者ER定义为终点事件,Kaplan-Meier生存分析显示:N1b患者较N1a患者需更长时间取得ER(9.86个月vs3.29个月,P<0.001),且ER曲线显著低于N1a 组(Log-rank 检验,P<0.001)。随访期末,N1b 组患者非 ER(IDR、BIR 和 SIR)的比例显著高于N1a组(39.15%vs 17.46%,P<0.001)。多因素Logistic回归分析显示 N1b(OR,2.591;95%CI,1.260-5.327;P=0.010)及 Ps-Tg≥10ng/mL(OR,9.196;95%CI,5.439-15.548;P<0.001)为预测随访期末非ER的独立风险因素。Cox回归分析显示 N1b(HR,0.564;95%CI,0.419-0.759;P<0.001)及 Ps-Tg≥10ng/mL(HR,0.223;95%CI,0.161-0.308;P<0.001)的患者取得早期ER的可能性显著降低。研究结论:相比N1a患者,N1b PTC患者对131I治疗的治疗疗效反应较差,且N1b为1311治疗疗效反应欠佳的独立预测因素。这提示N1b PTC患者在手术及131I治疗后仍存较高复发风险,需强化随访、监测复发。第二部分伴N1b或腺外侵犯的BRAFV600E突变性PTC:131I辅助治疗的意义研究目的:伴有颈侧区淋巴结转移(N1b)或甲状腺外侵犯(Extra-thyroid extension,ETE)的BRAFV600E突变性甲状腺乳头状癌(Papillary thyroid cancer,PTC)患者具有较高的术后复发风险。然而,对于这部分患者,较大剂量的131I“辅助治疗”(100-150mCi)是否比小剂量“清甲”治疗(30mCi)具有更好的治疗疗效仍存争议。在前部分研究的基础上,本部分研究采用治疗疗效反应评估体系(Response to Therapy Re-stratification System,RTRS)来动态评估经131I辅助治疗或清甲治疗后BRAFV600E突变性PTC患者的疾病状态,以期为整合了 PTC病理及分子特征的更为精准的131I治疗剂量选择提供相关循证医学证据。研究方法:除外131I治疗前评估提示伴有转移/残存病灶的患者,本回顾性研究共纳入265例BRAFV600E突变性PTC患者。收集患者临床及病理特征相关资料,如年龄、性别、TNM分期等。依据患者131I治疗剂量将其分为清甲治疗组(30mCi)和辅助治疗组(100-150mCi);依据患者的病理特征将队列分为5个亚组:N1b组、微小腺外侵犯(micro-ETE)组、明显腺外侵犯(gross-ETE)、N1b+micro-ETE组(同时伴有 N1b 及 micro-ETE)、N1b+gross-ETE 组(同时伴有 N1b 及 gross-ETE)。在131I治疗后动态监测患者血清及影像学结果,依据RTRS将患者的治疗疗效反应分级为疗效满意(Excellent Response,ER),疗效不确切(Indeterminate Response,IDR),血清学反应欠佳(Biochemical Incomplete Response,BIR),结构性反应欠佳(Structural Incomplete Response,SIR)。运用 Kaplan-Meier 生存分析及卡方检验对比清甲及辅助治疗两组间多点动态及随访期末的治疗疗效反应。研究结果:各亚组中,患者的基线特征,包括年龄、性别、肿瘤大小、多灶性、131I 治疗前刺激性甲状腺球蛋白(Pre-ablation stimulated thyroglobulin,Ps-Tg)水平在清甲、辅助治疗两组间无统计学差异。在131I治疗后的动态评估中,将临床首次检测到患者ER定义为终点事件,各亚组Kaplan-Meier生存分析均显示:相比清甲治疗,辅助治疗并未显著缩短患者在131I治疗后获得ER的时间,也未使患者获得更高的ER曲线。清甲vs.辅助:N1b组(4.9vs.4.7月,p=0.611),micro-ETE组(3.0 vs.4.4 月,p=0.130),gross-ETE组.(2.5 vs.3.8 月,p=0.027),N1b+micro-ETE组(3.1 vs 4.4 月,p=0.526)和 N1 b+gross-ETE 组(2.8 vs 4.6 月,p=0.237)。随访期末(中位随访时间:31.8个月),各亚组中辅助治疗组患者ER率并未显著高于清甲组(清甲 vs.辅助):N1b 组(73.9%vs.72.5%,p=0.602),micro-ETE 组(83.5%vs.69.3%,p=0.006),gross-ETE 组(100%vs.81.0%,p=0.195),N1b+micro-ETE 组(70%vs.70.6%,p=0.924),N1 b+gross-ETE 组(100%vs.75%,p=0.310)。研究结论:对于伴N1b或ETE及BRAFV600E突变,但不伴明确转移/残存病灶的PTC患者,相比“清甲”更大剂量的131I辅助治疗未能进一步改善131I治疗疗效。为在兼顾治疗疗效的同时降低辐射相关副损伤,小剂量清甲治疗或可成为这类患者131I治疗的更优选择。