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背景和目的：脑出血(Intracerebral Hemorrhage，ICH)是临床常见危重病。它属于祖国医学的“中风”范畴。清代著名医家王清任提出气虚致瘀的观点，并创立了益气活血功效的代表方一补阳还五汤，被广泛应用于脑出血和脑梗死的各期临床治疗，疗效确切。现代研究表明益气活血法能改善脑卒中后脑血管血流量和血液流变性，增进神经系统的修复等。脑出血后损伤区微血管系统被破坏，而神经功能改善有赖于血供恢复，因此通过血管新生启动重建损伤区微血管网，改善血肿周围的微环境是脑组织修复的重要过程之一。血管新生的启动需要对毛细血管内皮层下基底膜和细胞外基质的降解，这一过程需要基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)参与。以往MMPs的研究多集中在脑卒中早期血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)的破坏、血管源性脑水肿以及肿瘤转移中的血管生成等损伤机制的研究上，但MMPs还与在组织损伤修复过程有重要作用，特别是与血管生成和脑血流的重建关系密切。因此，我们推测益气活血法还可能通过调节脑出血后MT1-MMP、MMP-2和MMP-9表达，有利于微血管系统重建，改善脑出血后血肿区及周边组织的微环境，促进组织修复。本课题拟从脑出血损伤区微血管系统重建的角度，通过观察脑出血后动物行为学变化情况和脑组织微血管内皮细胞表达膜型基质金属蛋白酶(Membrane type 1-MMP，MT1-MMP)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的时空变化规律及益气活血法干预后的影响，探讨益气活血法治疗脑出血的作用机制。方法：155只SD大鼠随机分成6组：正常对照组，假手术组，模型组、益气活血组、益气组，活血组。用Ⅶ胶原酶脑内立体定位注入大鼠右侧苍白球(前囟后1.40mm，矢状缝右3.20mm，深5.60mm)内复制大鼠脑出血模型，益气活血组、益气组与活血组分别予补阳还五汤(30.80g／kg.d)、补阳还五汤益气方(16.20g／kg.d)及补阳还五汤活血方(14.60g／kg.d)灌胃。在大鼠处死前相应时间点进行观察动物行为学，计算前肢不对称应用率；在灌胃2d、4d、7d、14d、21d、28d后麻醉大鼠，经心脏灌注、固定，用免疫组织化学法观察各组不同时间点脑组织MT1-MMP，MMP-2和MMP-9阳性微血管内皮细胞的表达情况和益气活血法的影响。结果：1．前肢不对称应用率：大鼠脑出血后迅速出现偏瘫症状。模型组大鼠4天开始前肢不对称使用率明显下降，益气活血组大鼠7天开始明显低于模型组，提示益气活血法能降低脑出血大鼠前肢不对称使用率。2．大鼠MT1-MMP、MMP-2和MMP-9在脑组织表达形态特点。正常组未见表达，假手术组皮质偶见极少量表达。脑出血大鼠MMPs主要由脑微细血管内皮细胞，巨噬细胞和神经胶质细胞表达，在胞浆、胞膜或细胞外基质可见棕褐色粒浸润样沉积。模型组及各治疗MMPs表达的形态学表现和分布范围，无明显差异，在早期2-4d除血肿周围组织广泛表达，对侧皮质也可见表达，7d之后而主要围绕血肿表达，健侧皮质未见表达。3．脑出血大鼠脑组织MT1-MMP、MMP-2和MMP-9阳性微血管段记数情况：脑出血后大鼠脑内各组MT1-MMP、MMP-2和MMP-9在2d时的表达均无明显区别。模型组MT1-MMP、MMP-2表达趋势基本一致：二者均在4d达最高峰(P＜0.01)，之后稍下降，至21d再有小高峰出现(P＜0.01)，28d时下降，但MMP-2在28d仍表达明显。损伤早期，益气活血组4d时MT1-MMP、MMP-2表达降至低谷，表达强度低于模型组(P＜0.01)、益气组和活血组(P＜0.05)。中后期，益气活血组MT1-MMP表达高峰则为7-14d(P＜0.01)，较模型组21d的高峰有所提前，至21d，各治疗组的MT1-MMP开始下降，表达较模型组少(P＜0.01)，至28d各治疗组已未见明显表达；益气活血组MMP-2在7d后一直呈高水平表达，维持至28d开始稍下降，其7-28d表达水平均高于其他各组(P＜0.05)。模型组MMP-9在4d达最高峰(P＜0.01)，两周后未见明显表达。益气活血组MMP-9高峰推迟至7d出现(P＜0.05)，之后逐渐下降至28d未见表达。结论：1．脑出血后大鼠脑微血管内皮细胞的MT1-MMP、MMP-2和MMP-9表达上调。MMP-9早期表达强，MT1-MMP、MMP-2在损伤中后期仍有高水平表达。MMPs可能参与了脑出血后恢复期的血管新生。2．益气活血法可能通过影响脑出血大鼠脑内MT1-MMP、MMP-2和MMP-9的表达，下调早期MT1-MMP、MMP-2和MMP-9表达水平，促进恢复期MT1-MMP、MMP-2和MMP-9的表达，从而减轻脑出血早期的血管源性脑水肿损伤，促进中后期微血管系统重建，改善损伤区脑组织的微环境，加速神经组织修复。