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HIV-1病毒通过包膜糖蛋白三聚体(Envelope trimer;Env trimer)与细胞膜表面的受体和辅助受体分子发生一系列的“级联”反应进入宿主细胞。首先,位于Env trimer中的gp120分子与宿主细胞表面的受体分子CD4发生结合,这在导致整个Env trimer由关闭态转换为开放态的同时还导致了gp120上辅助受体结合位点的形成和暴露。随后,gp120分子与辅助受体分子CCR5或CXCR4的结合促使Env trimer发生进一步的构象变化,并导致Env trimer中gp41跨膜糖蛋白形成能量上较为稳定的六股螺旋束以及随后的病毒膜与细胞膜的融合。最终,HIV-1病毒将其核衣壳释放进靶细胞。在整个HIV-1病毒侵染宿主细胞的过程中,Env trimer中的gp120分子及其构象变化发挥着及其重要的作用,因此,阐明gp120分子的构象控制机制对于深入理解HIV病毒侵染机制、免疫逃避机理,以及对疫苗和药物的设计、研发均至关重要。为了研究CD4的结合对gp120核心结构动力学行为的影响,本研究使用同源模建方法分别构建了处于CD4结合状态的gp120单体和gp120-CD4复合物(下文将该复合物中的gp120称为复合态gp120)结构模型,随后分别对这两种结构模型进行了多副本分子动力学模拟。在得到充分构象采样的基础上,比较分析了二者的构象柔性、本质动力学性质以及构象空间采样情况。C_?原子均方根波动值计算和比较结果表明,CD4的结合不仅在一定程度上限制了CD4结合位点区域的构象柔性,同时还显著降低了核心结构外周部分环区以及内部结构域中层1的构象柔性。本质动力学分析结果表明,单体和复合态gp120核心结构沿前4个本征向量的运动模式主要表现为内部结构域、外部结构域以及桥片层(或其中部分结构区域)的旋转、平移、扭转或弯折运动,这些区域在运动方向上的差异会导致gp120在局部(如CD4结合腔)或整体构象上的不同变化,从而很可能与gp120的功能行使和构象转换有关。组合本质动力学分析和构象空间采样比较结果揭示,尽管单体gp120比复合态gp120具有更强的构象变化能力(或构象自由度),CD4对gp120的结合并没有完全抑制复合态gp120的构象自由度,而是将gp120的构象变化局限在一个相对小的范围内,使得复合态gp120仍表现出较为丰富的构象多样性。我们认为,gp120丰富的构象多样性不仅有利于其通过构象选择或诱导契合方式实现对受体和辅助受体的结合,同时还有利于其通过构象遮蔽方式逃避中和抗体的攻击。之前的研究结果表明,gp120内部结构域在拓扑上可以被划分为一个结构上相对稳定的七股β-三明治以及从β-三明治上延伸出的三个相对独立的层级结构(简称为层1-3,layers 1-3)。为了比较两种形式gp120中层1远离核心结构的难易程度,本研究通过拉伸(或偏倚)分子动力学模拟方法构建了层1在远离核心结构过程中系统的自由能图谱。结果表明,单体gp120的层1能够在接近和远离核心结构的构象状态之间较为容易地发生转换,而在gp120-CD4复合物中,层1相对于核心结构的位置变化会较为困难。单体gp120中层1的构象多变性不仅有利于其与Env trimer中的gp41亚基发生相互作用,同时还允许gp120内部结构域采取多种构象状态,这可能会有利于HIV的免疫逃避。当CD4分子与gp120分子结合后,层1的运动能力被部分限制,导致其难以远离核心结构,这一方面可能会降低层1与gp41融合肽的接触程度,从而可能会促使gp41发生构象变化并最终形成有利于穿膜的构象状态,另一方面,稳定的层1增加了内部结构域的整体稳定性,从而可能会有助于CD4结合状态的维持,为进一步的辅助受体结合创造构象条件。本研究通过使用分子模拟方法探讨了gp120分子结构-动力学-功能之间的关系,研究结果有助于深入理解gp120分子的构象控制机制,以及HIV-1的侵染和免疫逃逸的机理。研究结果还可能有助于HIV治疗药物的开发。