EphA3在胃癌中的表达及其与胃癌血管生成及预后的相关性研究

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目的:Eph受体酪氨酸激酶家族及ephrin配体在肿瘤细胞及肿瘤血管中有着非常有趣的表达现象,它在肿瘤的产生及进展过程中有着极其复杂的双向信号功能,Eph基因突变很可能与肿瘤发生相关。Eph受体及其配体ephrin已被证实在体外细胞培养中影响肿瘤细胞的生长、迁移及侵润,在体内影响肿瘤组织的生长、侵袭、血管生成及转移。尽管Eph信号家族的活性在肿瘤中表现出复杂性和双面性,但他作为肿瘤治疗的全新靶点依然充满期待。EphA3受体是Eph家族的重要一员,目前,EphA3已经被证实在肝癌、肺癌、肾癌、恶性黑色素瘤及结直肠癌中存在异常表达,并且与癌症不良预后相关。本文对胃癌中EphA3受体的表达情况进行研究,并探讨其与基质金属蛋白酶-2(MMP-2)蛋白表达和胃癌血管生成之间的关系,最后对患者进行生存分析。方法:按照入组标准与排除标准,收集华北石油总医院2003年9月1日至2008年8月18日之间收治的胃癌患者共74例,正常胃组织16例。收集患者的临床相关信息,包括年龄、性别、组织学分型、分化程度、脉管瘤栓有无、侵润深度、淋巴结转移和远处转移情况。所有入组患者随访日期自手术之日起至2012年12月31日。应用免疫组织化学法检测肿瘤组织及正常对照组中EphA3受体、MMP-2蛋白和CD34蛋白的表达情况。应用SPSS13.0统计学软件进行统计分析,EphA3受体、MMP-2蛋白与各临床病理参数之间采用χ2检验;微血管密度用均数±标准差表示,与各临床病理参数之间的关系,两样本间采用t检验分析,多样本间比较采用方差分析;两变量相关性采用Spearman等级相关进行分析。生存分析采用Kaplan-Meier分析,并用Log-rank法检验。以上均以P<0.05作为有统计学意义的标准。结果:1在胃癌患者中,EphA3受体的阳性表达率为51.35%(38/74),而在正常胃组织中阳性表达率仅为18.75%(3/16),胃癌组中EphA3受体的表达显著高于正常组(P<0.05)。胃癌组中MMP-2蛋白的阳性表达率为75.68%(56/74),而在正常胃组织中仅为12.5%(2/16),胃癌组患者MMP-2蛋白的阳性表达率显著高于正常组(P<0.05)。2MMP-2蛋白在胃癌患者中的表达受不同组织学类型、分化程度、浸润深度、淋巴结转移情况及分期的影响(P<0.05)。EphA3受不同组织学类型、分化程度、浸润深度、远处转移情况及分期的影响(P<0.05)。3在本研究中,胃癌组患者中MVD最大值为85.2,最小值为14.4,平均值为41.59±15.021;正常胃组织中MVD最大值为48.2,最小值为12.0,平均值为21.75±9.270。胃癌组患者的MVD显著高于正常组(P<0.05)。4本研究中,胃癌患者MVD与组织学分型、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、远处转移及分期密切相关(P<0.05)。5在MMP-2蛋白阳性表达组胃癌患者MVD达46.30±13.896,在EphA3受体阳性表达组胃癌患者的MVD达51.97±12.249。EphA3受体与MMP-2蛋白阴性表达患者与阳性表达患者间MVD有显著差异(P<0.05)。6本研究中,将MVD≥30作为MVD高表达组,将MVD<30作为低表达组。结果显示EphA3的表达与MMP-2和MVD的表达显著正相关(P<0.05)。7生存分析显示,在不同组织学分型、分化程度、脉管瘤栓有无、浸润深度、淋巴结转移、远处转移和分期之间患者生存时间差异显著(P<0.05)。胃癌患者中EphA3受体、MMP-2蛋白、MVD高表达患者生存时间较低表达患者显著缩短(P<0.05)。结论:1EphA3受体、MMP-2蛋白在胃癌组织中表达较正常胃粘膜组织明显升高,EphA3受体、MMP-2蛋白的阳性表达参与胃癌发生,并与胃癌的进展相关,可作为判断胃癌恶性程度、预测转移的指标,评估患者的预后。2胃癌组织中MVD较正常胃粘膜组织显著升高,提示血管生成在胃癌的发生、发展及远处转移中起重要作用,且与患者的不良预后相关。3EphA3受体、MMP-2蛋白在胃癌血管生成中起重要作用,促进胃癌的进展与转移。
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