AGO2乙酰化修饰通过调控miR-19b生成促进肿瘤发生发展

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微RNA(miRNA,microRNA)通路对基因表达调控具有十分重要的作用,而miRNA表达和功能的异常会引发包括癌症在内的多种人类疾病。在哺乳动物中,miRNA生成主要有两个步骤:第一步,miRNA基因在RNA聚合酶Ⅱ/Ⅲ作用下转录生成的pri-miRNA,随后被DROSHA-DGCR8剪切复合体加工形成pre-miRNA;在Ran-GTP和Exportin-5的共同作用下,pre-miRNA被运送到细胞浆中。第二步,胞浆中的pre-miRNA与DICER、TARBP2和AGO2相互结合形成miRLC复合物(miRISC loading complex)后,pre-miRNA进一步被加工成熟并装载到AGO2蛋白上,从而形成miRISC沉默复合体(miRNA-induced silencing complex)。成熟miRNA识别并结合靶mRNA,导致靶mRNA翻译抑制或降解。AGO2是miRISC沉默复合体的一个核心组分和效应蛋白。AGO2的生物学功能有两方面:第一,参与miRNA和siRNA介导的基因沉默效应;第二,参与部分miRNA的成熟加工。有研究表明,某些pre-miRNAs可与AGO2先结合形成miPDC复合物(miRNA precursor deposit complex),再进一步与DICER、TARBP2共同形成miRLC复合物。但是,关于miPDC复合物形成的分子机制仍不十分清楚。AGO2可以发生多种翻译后修饰,如羟基化修饰、磷酸化修饰、泛素化修饰、类泛素化修饰和核糖基化修饰等,这些修饰对AGO2稳定性、miRNA生成和miRNA介导的基因沉默均具有重要的调节作用。到目前为止,关于AGO2是否可以发生乙酰化修饰及其功能方面的研究未见有报道。在本研究中,我们首次发现AGO2可以发生乙酰化修饰,其主要的修饰位点是K355、K493和K720。进一步,我们证明了P300/CBP是AGO2的乙酰化转移酶,HDAC7是AGO2的去乙酰化酶。通过miRNA高通量深度测序和生化实验,我们证明了AGO2在K493和K720位点的乙酰化修饰能特异促进miR-19b生成。我们注意到,pre-miR-19b1的环(loop)结构上含有特别基序UGUGUG。通过RIP(RNA immunoprecipitation)等实验,发现乙酰化修饰AGO2可识别UGUGUG基序并招募pre-miR-19b1形成miPDC复合物(AGO2-pre-miR-19b1),从而促进miR-19b生成。更重要的是,通过临床数据库分析、临床肺癌组织芯片分析和小鼠移植瘤模型,证实了我们的假说,即AGO2乙酰化修饰通过调控miR-19b生成,进而促进肿瘤发生发展。本研究表明AGO2乙酰化修饰高表达可能会导致恶性肿瘤形成,这一理论可为肿瘤诊断和靶向治疗提供指导策略。
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