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目的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种常见的慢性肝病，近年来在人群中的发病率呈逐年上升趋势，其发病机制研究日益受到关注。临床和动物研究显示炎症和感染在NAFLD发病过程中起重要作用，但其干扰肝脏脂质代谢的具体作用机制尚未阐明。肝脏脂质代谢涉及肝脏脂质合成、转运和分解等过程。近年来的研究发现，转录因子固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）和碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）信号通路在肝脏脂质合成途径中起重要调控作用，脂肪酸转位酶（CD36）是肝脏脂肪酸转运过程中的重要转运体，核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）具有调节肝脏脂质合成和转运的作用，核受体过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）在调控肝脏脂质分解关键酶过程中起重要作用。本研究拟在建立细菌脂多糖（LPS）引起小鼠炎症和感染模型的基础上，通过观察LPS对小鼠肝脏组织脂肪酸和甘油三酯（TG）合成、转运和分解途径的影响，深入研究SREBP-1c和ChREBP信号通路、CD36以及核受体PPARγ和PPARα在LPS干扰肝脏脂质代谢过程的作用，重点分析LPS干扰小鼠肝脏脂质代谢的分子机理，阐明炎症和感染在NAFLD发病过程中的作用机制。方法本研究由两个实验构成。实验一，为研究LPS对小鼠肝脏组织脂质合成、转运和分解代谢的影响，选取16只雄性ICR小鼠随机分为2组：对照组和LPS12h组。所有小鼠禁食2h后，LPS12h组小鼠经腹腔注射给予LPS（2.0mg/kg），对照组小鼠经腹腔注射给予等容量生理盐水。给予LPS12h后剖杀所有小鼠，取血清检测TG及其脂质代谢相关指标含量；取肝脏组织制备石蜡切片用于病理学检查，制备冰冻切片用于油红O染色；其它肝脏组织用于肝脏TG含量和qPCR分析。用全自动生化分析仪检测小鼠血清和肝脏组织TG及其相关指标的含量，用HE染色法检测小鼠肝脏组织病理学改变，用油红O染色法检测小鼠肝脏组织脂质情况，用qPCR技术检测调控肝脏脂肪酸和TG合成关键转录因子SREBP-1c及其下游靶基因、转运体CD36和核受体PPARα下游靶基因的mRNA水平；实验二，为进一步深入研究LPS对小鼠肝脏关键转录因子SREBP-1c和ChREBP以及核受体PPARγ和PPARα的动态影响，选取32只雄性ICR小鼠随机分为4组：对照组、LPS2h组、LPS6h组和LPS12h组。实验中所有小鼠均禁食，LPS2h组、LPS6h组和LPS12h组小鼠分别在禁食12h、8h和2h后经腹腔注射给予LPS（2.0mg/kg），对照组小鼠在禁食2h后经腹腔注射给予等容量生理盐水。LPS处理不同时间（2h，6h和12h）后，对照组在处理12h后，分别剖杀各组小鼠，取肝脏组织用Western blot技术检测LPS对小鼠肝脏转录因子SREBP-1c和ChREBP以及核受体PPARγ和PPARα核蛋白和总蛋白水平的影响。结果实验一研究了LPS对小鼠肝脏组织脂质合成、转运和分解代谢的影响，结果显示，与对照组相比，LPS处理12h后小鼠血清ALT和AST含量均明显升高且肝脏组织HE染色发现肝细胞明显肿大且胞内脂肪和炎性细胞浸润明显，这一结果提示LPS引发肝脏组织发生明显的炎症反应和肝损伤；LPS处理12h后，小鼠血清和肝脏TG含量显著升高，且油红O染色结果也显示，其肝脏脂质沉积明显；近一步研究分析发现，LPS处理12h后，小鼠肝脏TG合成转录因子srebp-1mRNA水平及其下游的靶基因fas水平明显上调，而acc mRNA水平与对照组相比无明显差异，scd-1明显下调；LPS处理12h后对转运体cd36mRNA水平无明显影响，但LPS显著下调小鼠肝脏组织PPARα下游靶基因脂肪酸氧化相关酶（cpt1α、cyp4a10和cyp4a14）mRNA水平。实验二进一步深入研究了LPS对小鼠肝脏关键转录因子SREBP-1c和ChREBP以及核受体PPARγ和PPARα的动态影响，结果显示，与对照组相比， LPS处理6h和12h后小鼠肝脏核蛋白SREBP-1c水平均明显上升且呈明显的时间-效应关系，但LPS对小鼠肝脏核蛋白ChREBP水平无明显影响；LPS处理12h后小鼠肝脏核蛋白PPARγ水平明显上调；在LPS处理后不同时间（2h，6h和12h）后均显著下调肝脏核蛋白PPARα水平，且在6h下调作用最显著。结论LPS通过激活转录因子SREBP-1c继而上调下游靶基因fas引起肝细胞TG合成增加，通过抑制核受体PPARα激活继而下调靶基因cpt1α、cyp4a10和cyp4a14mRNA水平导致肝脏游离脂肪酸氧化分解降低，使肝脏脂质发生积聚，最终引起NAFLD。