背景与目的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）是常见的慢性病,发病率呈上升趋势。T2DM合并多种并发症,其中心肌损伤是发病率和死亡率最高的并发症。T2DM患者可在没有并发冠状动脉粥样硬化性心脏病和高血压的情况下出现心肌细胞受损,发生心肌细胞外间质、结构和功能等不同层面的改变,最终发生射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction,HFPEF）。一旦发生心衰,T2DM患者的临床预后极差。如果能无创、定量地评价T2DM心肌细胞外间质、心肌结构和功能改变情况,将有助于T2DM心肌损伤的早期诊断、病程监测及预后评价。但是目前尚缺乏T2DM心肌细胞外间质、结构和功能改变及随病程进展情况较为全面的影像学相关研究的报道。心血管磁共振（cardiovascular magnetic resonance,CMR）具有空间分辨率高、可重复性好、视野大和参数多等优势,可用于全面评价心脏组织特征、结构和功能。近年来,T1 mapping技术计算细胞外容积分数（extracellular volume fraction,ECV）是评价心肌弥漫性间质改变的一个重要生物学指标。ECV的计算公式为ECV=（1-HCT）*(1/T1_{心肌增强后}-1/T1_{心肌增强前})/(1/T1_{血液增强后}-1/T1_{血液增强前}),从该公式可见HCT的准确性直接影响了ECV的计算准确性。而HCT值的获取方式,以往主要是依靠抽取静脉血检测获得（measured HCT,HCTm）,近来有研究者提出通过公式计算获得（synthetic HCT,HCTsyn）,该方法简便,但是其准确性尚需进一步验证。为此,本课题拟首先对HCTsyn的准确性进行评价,以更准确的计算方法得到ECV,进而评价T2DM心肌弥漫性间质改变情况。此外,电影序列是评价心肌整体结构和功能改变的“金标准”,因此本研究拟使用电影技术评估T2DM心肌结构和功能改变情况。本研究的目的是1)以HCTm为金标准,评估基于3.0T CMR T1_血液计算HCTsyn的准确性,2)使用CMR T1 mapping和ECV评价T2DM患者左室（left ventricular,LV）心肌细胞外间质改变情况及其与糖尿病病程的关系,3)使用CMR电影定量评价T2DM患者LV结构改变及其与糖尿病病程的关系,4)使用CMR电影定量评价T2DM患者LV和左房（left atrium,LA）功能改变及其与糖尿病病程的关系,探讨细胞外间质改变情况、LV结构、功能和LA功能之间的关系,寻找T2DM心肌损伤的敏感指标。材料与方法本课题分为以下四部分研究:1.基于3.0T CMR T1_血液计算HCTsyn的准确性评价:本研究纳入所有进行CMR增强前和后T1 mapping检查且在同一天抽静脉测量HCT的受试者,共计226名（45名健康对照者（healthy control,HC）、60名T2DM患者、93名肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy,HCM）患者、28名其他疾病患者）。所有受试者随机分为两组:模型确立组（n=121,包含18名HC,34名T2DM,49名HCM和20名其他疾病）和模型验证组（n=105,包含27名HC,26名T2DM,44名HCM和8名其他疾病）。在模型验证组中确立HCT和T1_血液的关系式,在模型验证组和模型确立组中使用所有受试者各自的T1_血液和此关系式计算得到各自的HCTsyn。使用HCTsyn计算ECVsyn（synthetic ECV）,使用HCTm计算ECVm（measured ECV）;分别在模型验证组和模型确立组中比较HC组、T2DM组和HCM组的HCTsyn和HCTm之间、ECVsyn和ECVm之间的差异。2.T2DM左室心肌细胞外间质改变:本研究纳入2015年6月至2018年3月我院住院的60名T2DM患者和45名健康志愿者,排除掉图像质量差、乳头肌太小不能勾画ROI的受试者,最终有38名健康志愿者和53名T2DM患者。根据病程不同,将T2DM组分为短病程组（<5年,n=18）和长病程组（>5年,n=35）。所有受试者扫描增强前和后T1 mapping以及电影序列,测量受试者的增强前和后T1值结合HCTm计算ECV、LV心肌质量指数（myocardial mass index,MMi）、ECV结合MMi计算细胞外间质的总体积指数（extracellular matrix volume index,ECMVi）以及心肌细胞的总体积指数（cellular volume index,CVi）。比较对照组、T2DM短病程组和长病程组的ECV、MMi、ECMVi和CVi之间的差异。3.T2DM左室结构重塑情况:基于电影序列处理得到LV舒张末期容积指数（end diastolic volume index,EDVi）以及心肌质量与容积比（mass to volume ratio,MVR）;在短轴电影序列上对LV内膜下肌小梁进行分形分析得到心尖部最大分形维度（fractal dimension,FD）和10层标准化层面FD。比较对照组、T2DM短病程组和长病程组的EDVi、MVR和FD之间的差异,探讨LV心肌细胞外间质改变和结构重塑之间的相关性。4.T2DM左房和左室功能改变:使用特征追踪（feature tracking,FT）技术对电影图像进行分析得到纵向、径向和周向的应变、收缩期应变率和舒张期应变率;使用双平面面积长度法计算LA容积,得到LA总射血分数、主动射血分数和被动射血分数。比较对照组、T2DM短病程组和长病程组的左房和左室功能之间的差异;探讨LV心肌细胞外间质改变、结构重塑、左房和左室功能之间的相关性;使用单和多变量logistic回归寻找T2DM心肌改变的敏感指标。结果1.基于3.0T CMR T1_血液计算HCTsyn的准确性评价:（1）基于本中心实验数据得到的HCT与1/T1_血液关系计算HCTsyn1)本中心实验数据得到的HCT与1/T1_血液关系:在模型确立组中得到HCT与1/T1_血液线性关系的模型:HCTsyn=561.6*(1/T1_血液)+0.098（R²=0.19,p<0.001）。2)模型确立组和模型验证组HCTm与HCTsyn之间的相关性:基于上述公式以及各自的T1_血液计算得到模型确立组和模型验证组中所有受试者的HCTsyn。HCTsyn与HCTm在模型确立组中有中等强度相关（斜率=1.00,R²=0.19,p<0.001）,在模型验证组中等强度相关（斜率=0.93,R²=0.18,p<0.001）。Bland-Altman分析显示HCTsyn与HCTm之间在模型确立组有0.0%差异（95%区间:-8.2⁸.2%）,在模型验证组有-0.2%差异（95%区间:-9.2⁸.8%）。（HCTsyn-HCTm）与HCTm在模型确立组中有强相关（斜率=-0.8082,R²=0.81,p<0.001）,在模型验证组中有强相关（斜率=-0.8102,R²=0.80,p<0.001）。3)模型确立组和模型验证组ECVm与ECVsyn之间的相关性:ECVsyn与ECVm在模型确立组中有强相关（斜率=0.98,R²=0.87,p<0.001）,在模型验证组有强相关（斜率=0.94,R²=0.70,p<0.001）。Bland-Altman分析显示ECVsyn与ECVm之间在模型确立组有0.0%差异（95%区间:-4.4⁴.4%）,在模型验证组有0.1%差异（95%区间:-4.4⁴.7%）。（ECVsyn-ECVm）与ECVm在模型确立组中有弱相关（斜率=-0.11,R²=0.10,p<0.001）,在模型验证组中有中等强度相关（斜率=-0.25,R²=0.21,p<0.001）。4)将模型确立组和模型验证组所有的受试者以30.5%为界各自分为两组:在模型确立组中的ECVm<30.5%组,配对样本t检验显示ECVm小于ECVsyn（p=0.019）,ECVm>30.5%组,ECVm大于ECVsyn（p=0.044）。在模型验证组中的ECVm<30.5%组,配对样本t检验显示ECVm小于ECVsyn（p=0.006）,ECVm>30.5%组,ECVm大于ECVsyn（p=0.034）。5)模型确立组中HC组、T2DM组和HCM组之间ECVm与ECVsyn的比较:T2DM组室间隔ECVm大于HC组（T2DM组,29.1±3.1%vs.HC组,26.4±2.4%,p=0.002）,但是T2DM组室间隔ECVsyn与HC组没有显著差异（T2DM组,28.3±2.9%vs.HC组,26.9±2.2%,p=0.064）。HCM组整体和室间隔的ECVm和ECVsyn都显著大于HC组。HCM组侧壁的ECVm和ECVsyn与HC组都没有显著差异。6)模型验证组中HC组、T2DM组和HCM组之间ECVm与ECVsyn的比较:T2DM组室间隔ECVm大于HC组（T2DM组,28.6±2.9%vs.HC组,25.8±3.2%,p=0.002）,但是T2DM组室间隔ECVsyn与HC组没有显著差异（T2DM组,28.0±2.3%vs.HC组,26.7±2.6%,p=0.068）。HCM组整体和室间隔的ECVm和ECVsyn都显著大于HC组。HCM组侧壁ECVm大于HC组,但是两组的ECVsyn没有显著差异。7)使用ECVsyn区分受试者是否存在异常ECV:本研究ECVm正常值上限为31.8%。以ECVm为金标准,分析使用ECVsyn判断个体ECV是否异常的能力。在模型确立组中,ECVsyn会引起6%¹2%的总错判率。在模型验证组中,ECVsyn会引起12%²5%的总错判率。（2）基于已发表的文献中HCT与1/T1_血液关系计算HCTsyn1)已发表的文献中HCT与1/T1_血液关系:HCTsyn=869.7*(1/T1_血液)-0.0712)模型确立组和模型验证组HCTm与HCTsyn之间的相关性:基于上述公式以及各自的T1_血液计算得到模型确立组和模型验证组中所有受试者的HCTsyn。HCTsyn与HCTm在模型确立组中有中等强度相关（R²=0.19,p<0.001）,在模型验证组中等强度相关（R²=0.18,p<0.001）。Bland-Altman分析显示HCTsyn与HCTm之间在模型确立组有-0.2%差异（95%区间:-8.7⁸.3%）,在模型验证组有-0.2%差异（95%区间:-9.6⁹.3%）。（HCTsyn-HCTm）与HCTm在模型确立组中有强相关（R²=0.57,p<0.001）,在模型验证组中有强相关（R²=0.56,p<0.001）。3)模型确立组和模型验证组ECVm与ECVsyn之间的相关性:ECVsyn与ECVm在模型确立组中有强相关（R²=0.86,p<0.001）,在模型验证组有强相关（R²=0.67,p<0.001）。Bland-Altman分析显示ECVsyn与ECVm之间在模型确立组有0.1%差异（95%区间:-4.5⁴.7%）,在模型验证组有0.1%差异（95%区间:-4.7⁴.9%）。（ECVsyn-ECVm）与ECVm在模型确立组中有弱相关（R²=0.05,p=0.011）,在模型验证组中有中等强度相关（R²=0.18,p<0.001）。4)将模型确立组和模型验证组所有的受试者以30.5%为界各自分为两组:在模型确立组中的ECVm<30.5%组,配对样本t检验显示ECVm小于ECVsyn（p=0.025）,ECVm>30.5%组,ECVm与ECVsyn没有统计学差异（p=0.169）。在模型验证组中的ECVm<30.5%组,配对样本t检验显示ECVm小于ECVsyn（p=0.011）,ECVm>30.5%组,ECVm大于ECVsyn（p=0.033）。5)模型确立组中HC组、T2DM组和HCM组之间ECVm与ECVsyn的比较:T2DM组室间隔ECVm大于HC组（T2DM组,29.1±3.1%vs.HC组,26.4±2.4%,p=0.002）,但是T2DM组室间隔ECVsyn与HC组没有显著差异（T2DM组,28.4±3.0%vs.HC组,26.8±2.3%,p=0.051）。HCM组整体和室间隔的ECVm和ECVsyn都显著大于HC组。HCM组侧壁的ECVm和ECVsyn与HC组都没有显著差异。6)模型验证组中HC组、T2DM组和HCM组之间ECVm与ECVsyn的比较:T2DM组室间隔ECVm大于HC组（T2DM组,28.6±2.9%vs.HC组,25.8±3.2%,p=0.002）,但是T2DM组室间隔ECVsyn与HC组没有显著差异（T2DM组,27.9±2.5%vs.HC组,26.7±2.7%,p=0.087）。HCM组整体和室间隔的ECVm和ECVsyn都显著大于HC组。HCM组侧壁ECVm大于HC组,但是两组的ECVsyn没有显著差异。7)使用ECVsyn区分受试者是否存在异常ECV:本研究ECVm正常值上限为31.8%。以ECVm为金标准,分析使用ECVsyn判断个体ECV是否异常的能力。在模型确立组中,ECVsyn会引起10%¹5%的总错判率。在模型验证组中,ECVsyn会引起8%¹8%的总错判率。2.T2DM左室心肌细胞外间质改变:对照组、T2DM短病程组和长病程组之间的心肌ECV有显著性差异（对照组:26.7±2.7%vs.T2DM短病程组:28.4±2.9%vs.T2DM长病程组:28.8±3.6%,p=0.018）、ECMVi有显著性差异（对照组:13.3±2.8 ml/m² vs.T2DM短病程组:15.4±2.9 ml/m² vs.T2DM长病程组:15.6±3.8 ml/m²,p=0.008）。对照组、T2DM长病程组和短病程组之间的心肌MMi、CVi、心肌和血液native和post-contrast T1值没有显著性差异。3.T2DM左室结构重塑情况:1)左室心肌结构改变情况:对照组、T2DM短病程组和长病程组之间的MMi没有显著性差异（对照组:52.2±9.2 g/m² vs.T2DM短病程组:56.9±9.1 g/m² vs.T2DM长病程组:56.6±10.4 g/m²,p=0.098）,EDVi有显著性差异（对照组:64.3±9.8 ml/m²vs.T2DM短病程组:65.7±7.6 ml/m² vs.T2DM长病程组:59.1±8.5 ml/m²,p=0.013）,MVR有显著性差异（对照组:0.83±0.17 g/ml vs.T2DM短病程组:0.87±0.13 g/ml vs.T2DM长病程组:0.98±0.23 g/ml,p=0.005）。2)内膜下肌小梁结构改变情况:对照组、T2DM短病程组和长病程组之间的心尖部最大FD有显著性差异（对照组:1.26±0.05 vs.T2DM短病程组:1.28±0.04vs.T2DM长病程组:1.29±0.06,p=0.019）。3)左室心肌间质改变与左室心肌结构改变的关系:ECMVi与EDVi（R=0.145,p=0.176）没有显著相关性,但是与MVR（R=0.606,p<0.001）和心尖部最大FD（R=0.279,p=0.008）有显著相关性。心尖部最大FD与EDVi（R=-0.426,p<0.001）和MVR（R=0.535,p<0.001）都有显著相关性。4.T2DM左房和左室功能改变:1)左室功能改变:对照组、T2DM短病程组和长病程组之间的EF（p=0.878）和CI没有显著性差异（p=0.164）。对照组、T2DM短病程组和长病程组之间的纵向峰值舒张应变率有显著性差异（对照组:1.18±0.31 1/s vs.T2DM短病程组:1.07±0.17 1/s vs.T2DM长病程组:1.03±0.23 1/s,p=0.042）。2)左房功能改变情况:对照组、T2DM短病程组和长病程组之间的LA总射血分数有显著性差异（对照组:57.5±8.6%vs.T2DM短病程组:56.9±7.4%vs.T2DM长病程组:49.5±9.2%,p<0.001）,LA被动射血分数有显著性差异（对照组:36.5±10.7%vs.T2DM短病程组:32.3±9.2%vs.T2DM长病程组:28.2±8.8%,p=0.003）,LA主动射血分数没有显著性差异（对照组:32.3±12.5%vs.T2DM短病程组:36.3±7.0%vs.T2DM长病程组:29.5±11.0%,p=0.108）。3)左房功能改变与左室功能改变的关系:纵向峰值舒张应变率与左心房总射血分数（R=0.212,p=0.046）、主动射血分数（R=0.212,p=0.046）之间有显著相关性。4)左室心肌结构和内膜下肌小梁结构改变与左室和左房功能改变的关系:MVR与左房被动射血分数（R=-0.284,P=0.007）和总射血分数（R=-0.240,P=0.023）有显著相关性,心尖部最大FD与左室纵向峰值舒张应变率有显著相关性（R=-0.265,P=0.012）。5)CMR组织特征、结构和功能等主要指标对对照组和T2DM短病程组之间以及T2DM亚组之间的分区能力:单和多变量logistic回归分析显示只有ECMVi能区分对照组和T2DM短病程组（odds ratio=1.30;95%CI:1.04¹.62;p=0.019）,ECMVi分区对照组和T2DM短病程组的受试者工作特征曲线下面积为0.704;EDVi和左房总射血分数能区分T2DM长病程组和短病程组（EDVi:odds ratio=0.90;95%CI:0.81⁰.99,p=0.028;左房总射血分数:odds ratio=0.90;95%CI:0.83⁰.98,p=0.021）,EDVi、左房总射血分数以及两者结合区分T2DM长病程组和短病程组的受试者工作特征曲线下面积分别为0.713、0.737和0.792。结论1.基于3.0T CMR T1_血液计算HCTsyn的准确性评价:研究T2DM等ECV改变较小的疾病时,基于3.0T CMR T1_血液计算HCTsyn可能会导致得出错误的结论;在临床诊疗过程中,基于3.0T CMR T1_血液计算HCTsyn也可能导致对个体ECV是否异常的错判。因此本课题后续部分计算ECV时使用HCTm,而不是HCTsyn。2.T2DM左室心肌细胞外间质改变:T2DM患者疾病早期即存在心肌细胞外间质扩张,且随病程进展。此外ECMVi可能比ECV更加敏感地反映T2DM心肌细胞外间质改变。3.T2DM左室结构重塑情况:T2DM患者疾病晚期才存在左室同心圆型重构,而不是同心圆型肥厚;也存在内膜下肌小梁结构重塑。心肌细胞外间质扩张与结构重塑存在关系。4.T2DM左房和左室功能改变:T2DM患者疾病晚期才存在左室亚临床舒张功能减低、左房功能减低。左室和左房功能减低与左室结构重塑存在相关性。ECMVi是T2DM心肌早期改变最敏感度影像学指标,EDVi和LA总射血分数是晚期改变的最敏感的影像学指标。