【摘 要】
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调节性T细胞（Regulatory T cell,Treg cell）是机体中一类具有强大负调节免疫反应功能的淋巴细胞亚群,可通过多种途径发挥免疫抑制作用,对维持机体免疫稳态至关重要。现有研究发现,在从na?ve T细胞向Treg细胞的分化过程中,细胞的代谢类型发生了由氧化磷酸化向脂肪酸β-氧化（Fatty acidβ-oxidation,FAO）的转变,且上调FAO促进Treg细胞分化,反之,下
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调节性T细胞（Regulatory T cell,Treg cell）是机体中一类具有强大负调节免疫反应功能的淋巴细胞亚群,可通过多种途径发挥免疫抑制作用,对维持机体免疫稳态至关重要。现有研究发现,在从na?ve T细胞向Treg细胞的分化过程中,细胞的代谢类型发生了由氧化磷酸化向脂肪酸β-氧化（Fatty acidβ-oxidation,FAO）的转变,且上调FAO促进Treg细胞分化,反之,下调FAO抑制Treg细胞分化,但其确切的作用机制并不清楚。Foxp3是Treg细胞的核心转录因子,也是其分化成熟的关键分子标志。目前已知Foxp3基因的转录依赖于启动子区组蛋白H3的乙酰化修饰,考虑到FAO的代谢终产物为乙酰Co A,我们推测,FAO途径很可能为Foxp3的基因表达提供了必需的乙酰基活化供体。在本研究中,我们首先建立了通过调控FAO可以影响Treg细胞分化的体外实验体系。在接下来的实验中我们发现,FAO的旺盛程度与细胞核内乙酰Co A的水平呈正相关。进一步的研究表明,线粒体中FAO产生的乙酰Co A通过肉碱乙酰转移酶（Carnitine acetyltransferase,CRAT）携带入核,在核内与乙酰基转移酶p300形成复合物并结合至foxp3基因启动子区,提高了该区域组蛋白H3的乙酰化修饰水平,进而促进了foxp3基因的转录。另外,在使用已知的去乙酰化酶抑制剂丁酸促进Treg细胞分化的实验中,我们意外地发现,丁酸还可以通过上调FAO的限速酶—肉碱棕榈酰转移酶I（Carnitine palmitoyltransferase I,CPT I）的活性,促进Treg细胞分化的作用。进一步研究发现,丁酸在细胞质中被脂酰Co A合酶短链家族成员2（Acyl-Co A synthetase short-chain family 2,ACSS2）催化生成丁酰Co A,进而与CPT I的生理性抑制剂丙二酰Co A竞争性地结合CPT I,减弱丙二酰Co A对CPT I活性的抑制,从而上调CPT I的活性。综上所述,本研究揭示了FAO促进Treg细胞分化的作用机制,即FAO来源的乙酰Co A为Treg细胞转录因子foxp3基因启动子区组蛋白H3的乙酰化修饰提供了必需的活化供体。同时,本研究也发现了丁酸促进Treg细胞分化的新机制,即丁酸以丁酰Co A的形式上调CPT I活性,促进FAO代谢,进而促进Treg细胞分化。本研究提出的Treg细胞分化的新机制,将为设计新的基于FAO调节的Treg细胞免疫治疗方法提供重要的分子靶点。
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