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川芎嗪(Tetramethylpyrazine,TMP)是从中药川芎中提取的生物碱,具有保护脑血管内皮细胞、抗血小板聚集、抗缺血再灌注损伤等多种作用,现主要应用于脑缺血而引起的脑中风疾病。由于目前市售剂型主要存在口服代谢快、药效维持时间短、生物利用度低等缺点,极大地限制了其在临床的应用。因此本文主要以川芎嗪为模型药物,制备川芎嗪聚氰基丙烯酸正丁酯-聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒(TMP-PBCA-PLGA-NPs),对其制备工艺、体内药动学进行研究。本文首先建立了川芎嗪的体外分析方法,包括紫外分光光度法及HPLC法。在考察单用聚氰基丙烯酸正丁酯为载体,界面缩聚法制备纳米粒后,所得包封率极低,因此建立了改良的自乳化溶剂挥发法及界面缩聚法相结合,以聚氰基丙烯酸正丁酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体成功制备川芎嗪双包载纳米粒。采用低温超速离心法分离纳米粒及游离药物,HPLC法测定制剂中TMP含量、包封率及载药量,以粒径和包封率为评价指标,单因素考察处方及制备工艺,采用L9(34)正交试验设计优化处方用量,最终得到以自乳化溶剂挥发法及界面缩聚法相结合制备川芎嗪聚氰基丙烯酸正丁酯-聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的最优处方。对最优处方制备的川芎嗪纳米粒进行制剂学评价,透射电镜观察,川芎嗪纳米粒为实心球结构,外观圆整,大小均匀,分散性好,无粘连;激光粒度仪测定粒径大小及分布,得平均粒径为(213.8±8.51)nm,PDI为0.152±0.061,粒径分布均匀;Zeta电位分析仪测定Zeta电位为(-15.36±1.26)mV,体系较稳定;pH测定最优处方制得的三批制剂,平均pH为7.14;HPLC法测定制剂中TMP含量10.20 μg/ml,包封率72.83%,载药量3.37%;稳定性初步考察结果,制剂室温下放置一个月外观、粒径、包封率及载药量无明显变化。以pH7.4的PBS为释放介质,对川芎嗪纳米粒的体外释放进行评价,制剂组与对照组比较释放缓慢,释药曲线拟合在Weibull分布函数的拟合度最高,释放度48 h达76.23%。本文建立了测定大鼠血浆中川芎嗪含量的HPLC法,大鼠股静脉给予同等浓度的实验室自制TMP注射液和TMP纳米粒,考察其在体内的药动学过程,同时在10 min和60 min分别抽取大鼠脑脊液,测定其在该两段时间药物在脑脊液中的浓度,与同时间的血药浓度进行对比,观察制剂是否具有一定的透血脑屏障功能。用非隔室模型分别处理对照组和制剂组的血药浓度数据,结果对照组TMP注射液和制剂组TMP纳米粒溶液在大鼠体内的药物动力学结果Ke相差不大,Cmax分别为6865.17±96.58 ng·mL-1、7607.43±257.32 ng·mL-1,AUC(0-t)分别为 5937.73±101.87 ng·mL-1·h、9868.39±601.22 ng·mL-1·h,MRT(0-t)分别为1.58±0.038 h、2.17±0.071 h,将TMP制成纳米粒后在体内消除的较慢,滞留时间延长,呈现缓释效果。TMP注射液在大鼠脑脊液中10 min和60 min的浓度分别为 4523.70±178.00 ng·mL-1、1575.86±128.29 ng·mL-1;TMP 纳米粒溶液在大鼠脑脊液中 10 min 和 60 min 的浓度分别为 6313.16±131.33 ng·mL-1、2658.42±141.43 ng·mL-1,结果表明二者在脑内均具有一定的药物浓度,但TMP纳米粒溶液浓度高于其注射液组,说明TMP纳米粒溶液透血脑屏障性高于TMP注射液。