目的:接种预防性人乳头瘤病毒(Human Papilloma Virus,HPV)疫苗是预防HPV引起的各种疾病的重要措施,特别是在预防女性宫颈癌中具有突出价值。疫苗作为特殊的药品,也存在安全性问题。本研究拟基于循证医学、数据挖掘和疫苗不良事件(Adverse Event,AE)个案因果关系评价方法,旨在全面了解预防性HPV疫苗上市后的安全性特征,为预防性HPV疫苗的疫苗药物警戒和安全接种提供参考。方法:1、按照循证医学PICOS原则,检索Pubmed、Springer、Web of science、中国知网(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、万方数据知识服务平台(WANFANG DATA)数据库从建库至2019年12月的预防性HPV疫苗上市后的安全性研究文献,按照研究设计的纳入排除标准进行文献筛选,提取纳入文献中的AE数据,分析预防性HPV疫苗上市后的AE文献中的发生情况。2、(1)在疫苗不良事件报告系统(Vaccine Adverse Event System,VAERS)中,提取预防HPV疫苗从上市年份至2019年的报告数据,分析文献已出现的AE在大型数据库VAERS中的报告情况,采用贝叶斯可信区间递进神经网络法(Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)进行信号检测和分析。(2)以各种预防HPV疫苗共同检出信号为共同事件,从医学监管活动词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)的标准MedDRA分析查询(Standardized MedDRA Queries,SMQ)和首选语(Prefered Term,PT)不同角度进行重点分析。3、基于信号关联强度评价标准,对各种预防HPV疫苗检出的新阳性信号进行关联强度分析,绘制时间扫描图谱验证强关联信号的关联强度和稳定性。基于美国的临床免疫评估(The Clinical Immunization Safety Assessment,CISA)协作网创建的疫苗AE个案报告因果关系评价的方法,选择某已知的不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR)对CISA进行验证,然后对强关联信号的个例报告进行因果关系初步评价。结果:1、本研究共纳入文献53篇,其中观察性研究文献48篇,上市后临床试验研究文献5篇;另外,关于HPV2的文献有20篇,关于HPV4的文献有30篇,关于HPV9的文献1篇,HPV疫苗类型未知4篇。AE有254种,包括:重症肌无力、纤维肌痛样疾病、获得性神经强直、过早绝经、多形红斑、脱发、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、间质性肺疾病、自身免疫性疾病、自然流产、葡萄膜炎综合征、小管间质性肾炎、格林-巴利综合征等。2、(1)VAERS数据库中,2006年至2019年,VAERS共接收481 265份AE报告,其中HPV4的AE报告有36 693份;2009年至2019年,VAERS共有405 965份报告,HPV2有253份;2015年至2019年VAERS收到225403份报告,HPV9有12 118份。HPV2检出7个安全信号并涉及4个系统器官分类,其中说明书收录4个,包括头痛、头晕、痛经等。HPV4共检出51个信号并涉及18个系统器官分类,其中说明书收录的有23个,包括晕厥、月经不规律、闭经、视物模糊等。HPV9共检出24个安全信号,涉及8个系统器官分类。说明书收录的有5个,包括晕厥、头晕、痛经、呕吐、腹痛。(2)HPV2、HPV4、HPV9共同检出的信号有晕厥前期和视物模糊,共同事件分析发现HPV2、HPV4、HPV9存在视网膜异常信号。3、信号强度分析显示:HPV4-闭经为强关联信号,时间扫描图谱显示随着时间推移和报告数增加,信号稳定且关联性强。选择HPV4已知的ADR“晕厥”为目标事件验证CISA评价方法,结果显示有85.19%的“HPV4-晕厥”的报告为“符合”关系,提示该评价方法较为可靠。对162例HPV4导致闭经的不良事件报告因果关系评价结果发现,2例为“符合”关系,2例为“不符合”关系,158例为“不确定”关系。结论:本研究从安全性文献分析、数据挖掘和信号检测评价、初步因果关系评价三个层面对预防性HPV疫苗上市后的安全性进行研究。文献汇总分析发现预防HPV疫苗存在254种AE,数据挖掘检出82个安全信号与预防性HPV疫苗存在统计学关联,应对这些信号予以重视,特别是强关联信号。信号关联强度分析发现HPV4和闭经存在强关联性,个例报告因果关系评价发现有2例为符合关系。但是对非个案层面的疫苗和AE之间的信号因果关系确认还需进一步研究证实。本研究为预防性HPV疫苗的安全信息更新提供了新依据,为疫苗上市后安全性研究提供了新的方向和思路。