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研究背景:酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)包含一系列的肝脏损伤,包括单纯性脂肪肝,脂肪性肝炎,酒精性肝炎(Alcoholic hepaitis,AH),肝硬化及肝癌等。目前AH的发病率在我国逐年上升,所带来的疾病负担日益增加,尤其是重症酒精性肝炎(Severe alcoholic hepatitis,SAH)短期(3个月)死亡率可高达35%-50%,目前仍没有针对SAH有效的治疗手段问世。尽管目前针对该疾病已取得一系列重要科学进展,但ALD的发病机制仍不完全清楚,探索新的药物靶点成为迫切需要。研究目的:为酒精性肝炎的治疗寻找新的靶点。研究方法:在此研究中,我们首先通过微阵列对不同酒精性肝炎小鼠模型的肝脏组织中氧化应激相关基因进行了分析,找出此模型中变化最显著的氧化应激相关的基因,接着确定可能参与酒精性肝炎发病与进展的被氧化应激所激活的信号通路ASK1-p38MAPK α,进一步我们利用NIAAA酒精性肝炎的小鼠模型探索信号通路ASK1-p38MAPK α如何参与酒精性肝炎发病,最后通过体内及体外实验进行了初步的机制研究。研究结果:首先我们通过基因微阵列分析慢性加急性酒精喂养对氧化应激相关基因的调控,结果发现最主要的抗氧化蛋白MT1和MT2的mRNA水平在接受急性酒精灌胃的小鼠肝脏明显升高。基因敲除Mt1/2可以明显加重由酒精导致的肝脏损伤,包括血清ALT水平明显升高,肝内中性粒细胞的浸润显著增多,肝内氧化应激水平及ASK1和p38的活化明显增强。抑制或基因敲除ASK1或p38MAPK α后可以有效改善由酒精导致的肝损伤,表现为血清ALT水平下降,肝内中心粒细胞及巨噬细胞的浸润降低,肝内炎症,氧化应激减轻,以及吞噬细胞氧化酶单位及与内质网应激有关的基因表达水平的下降。后续的机制研究我们发现,基因敲除或药物ASK1或p38MAPK α可以通过改善氧化应激或内质网应激从而下调由酒精诱导的肝细胞细胞外囊泡(Extracellular Visicles,EVs)的分泌,并且可以下调囊泡内线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)的载量,从而进一步改善由富含mtDNA的EVs的释放所引起的中性粒细胞的炎症及活性氧(reactive oxygen specices,ROS)的产生,从而改善肝脏的损伤。研究结论:肝脏富含线粒体DNA的EVs的分泌促进AH的发生发展依赖于ASK1和p38MAPKa的活化,ASK1-P38MAPK通路有希望成为治疗AH的新靶点。