研究背景冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)仍然是威胁人类健康的重要疾病。血中总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度的升高,已被确认为动脉粥样硬化及其所致冠心病发生的主要危险因素。既往研究显示血清胆固醇水平每下降10%,未来发生心血管疾病的风险就会降低30%。健康的生活方式,如良好的饮食习惯可预防高脂血症的发生。绿茶是我国传统饮品,富含茶多酚等有机物和矿物质,其中茶多酚单体表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechin gallate, EGCG)是绿茶中最具活性的分子。近年的流行病学研究提示,绿茶具有心血管保护作用,饮用绿茶与心血管疾病发病呈负相关。大量的基础研究证实,茶多酚可通过抑制肠道内外源性胆固醇的吸收、提高卵磷酸脂胆固醇脂酰基转移酶活性和高密度脂蛋白胆固醇水平、调节载脂蛋白和脂蛋白水平、加速胆固醇代谢及促进胆固醇的排泄等机制调节血清中总胆固醇和LDL胆固醇的含量。既往有关绿茶对血脂影响的临床随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)也提示饮用绿茶或口服补充茶多酚可影响成人空腹血脂水平,但这些临床试验大多样本量较小,结论并不一致。有临床试验证实饮用绿茶或口服绿茶提取物能显著降低血清总胆固醇(total cholesterol, TC)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)胆固醇水平,同时能显著升高血清高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)胆固醇水平。与此同时,还有其他临床干预试验显示摄入绿茶或其提取物对血脂水平无显著性影响。总之,绿茶或绿茶提取物是否可改善血脂代谢仍然存在争议。研究目的对成年人摄入绿茶或绿茶提取物改善血清TC、LDL胆固醇、HDL胆固醇水平的效果进行一项临床荟萃分析,探讨其内在的影响因素,为倡导健康生活方式、降低高脂血症的发生提供理论依据。研究方法通过系统检索PubMed、Cochrane library、Embase电子数据库,入选2011年3月以前在公开刊物上发表的随机对照临床试验为荟萃分析的来源。以应用绿茶及绿茶提取物后成人血清LDL胆固醇或HDL胆固醇由基础到终点的变化值为标志,采用固定效应模型(fixed-effect models)或随机效应模型(random-effect models),以加权平均差(weighted mean difference, WMD)及其95%可信区间(confidence intervals, CI)计算血脂(TC、LDL胆固醇和HDL胆固醇)的净差值(net changes)，以预设的亚组分析及敏感性分析来寻找异质性来源,并探讨绿茶及其提取物对血清TC、LDL胆固醇或HDL胆固醇作用效应的影响因素。研究结果最终14个绿茶或绿茶提取物临床干预试验被纳入荟萃分析,研究对象共计1136人。荟萃分析显示,与对照组相比,绿茶或其提取物干预组血清TC水平下降7.20mg/dL(95%CI,-8.19～-6.21,P<0.001),LDL胆固醇水平下降2.19mg/dL(95%CI,-3.16--1.21,P<0.001),均具有显著性差异。血清HDL胆固醇水平升高0.25mg/dL(95%CI,-0.73～1.23,P=0.62),但变化未达统计学意义。亚组分析和敏感性分析亦进一步确证了此结果,并提示摄取绿茶或其提取物对血清TC, LDL胆固醇,HDL胆固醇的调节改善作用不受干预方式、茶多酚的剂量、干预时间的长短、受试者的健康状况以及纳入RCT的研究质量的影响。异质性检验未发现这些研究的效应值之间存在统计学意义的异质性(TC异质性卡方值(heterogeneity chi-square)=14.30,I2=9.1%,P=0.353；LDL胆固醇异质性卡方值=13.41,I2=25.4%,P=0.201；HDL胆固醇异质性卡方值=13.36,I2=17.7%,P=0.270)。结论荟萃分析结果提示,饮用绿茶或口服绿茶提取物能够显著地降低血清TC, LDL胆固醇水平,并有提高血清HDL胆固醇水平的趋势。亚组荟萃分析结果进一步确证,绿茶及其提取物改善胆固醇代谢不受干预方式、茶多酚的剂量、干预时程、受试者的健康状况以及纳入RCT质量的影响。排除了低质量干预试验及商业性支持的敏感性分析结果显示,绿茶或其提取物的摄入对血清TC、LDL和HDL胆固醇的作用效应没有发生改变,进一步证实了此荟萃分析结果的稳定性。研究背景动脉粥样硬化所致的冠心病仍然是严重威胁人类生命健康的重要疾病。在我国,最新的流行病学调查显示每年有超过100万人死于冠心病。引起冠心病的原因众多,传统的危险因素有高龄、肥胖、吸烟、高血压、糖尿病、高血脂等,但传统危险因素只能解释50%左右的原因。冠心病作为一种复杂的异质性疾病,受基因和环境的共同作用,具有明显的家族性发病特点,属多基因遗传病,遗传度超过50%。因此,寻找冠心病的致病基因,从分子水平揭示其发病机制,可为及早发现冠心病的危险人群并加强开展防治工作提供重要的基础理论依据。有关胆固醇酯沉积病(the cholesteryl esters storage disease, CESD)和沃尔曼病(Walman disease, WD)的研究使人们认识到溶酶体酸脂酶在脂质代谢中的作用。这两种常染色体隐性遗传脂质代谢障碍性疾病都是由于LIPA基因突变,导致其编码的溶酶体酸脂酶严重缺陷,酶活性降低或消失,胆固醇酯和甘油三酯沉积于肝、脾、淋巴结和其他组织的溶酶体内,患者主要特征为高胆固醇血症、血浆LDL胆固醇水平升高、青年动脉粥样硬化和早发性冠心病。溶酶体酸脂酶(LAL)是一种被限制在细胞溶酶体内发挥消化作用的酸性水解酶。在PH值约等于5的酸性环境下,溶酶体酸脂酶可促进甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和胆固醇酯水解成游离胆固醇和脂肪酸。最新的研究发现,在致动脉粥样硬化的泡沫细胞形成过程中,溶酶体酸脂酶的水解作用参与了动员细胞质脂滴中胆固醇的逆行转运。即泡沫细胞内的脂滴可以通过自吞噬作用进入溶酶体,在溶酶体酸性脂酶促进下,脂滴内的胆固醇酯、LDL胆固醇及甘油三酯被水解为游离胆固醇和脂肪酸,重新被机体利用。Wild等人在欧洲人群中通过GWAS发现,LIPA是一个新的冠心病易感基因,但是在亚洲人中该基因变异性与冠心病易感性的关系尚不清楚。基于以上研究结果,我们提出假设,在中国汉族人群中,LIPA基因变异也可能与冠心病的遗传易感性相关。研究目的本研究拟在中国人群中验证溶酶体酸脂酶基因变异性与冠心病遗传易感性。研究方法本研究的病例-对照均来自北京阜外心血管病医院,在经冠状动脉造影确诊的568个冠心病病例和430个正常对照的人群中,采用PCR-LDR法对rs1412444进行基因分型。按照显性模式、隐性模式和加性模式进行关联分析,探讨rs1412444变异与冠心病风险的关联。研究结果本研究发现rs1412444基因型变异与冠心病的易感性密切相关。在未校正传统危险因素前,在显性模式下(GG vs. GA+AA),优势比[OR]=1.36,95%可信限[CI]1.05-1.75,P=0.018；在隐性模式下(GG+GA) vs. AA,优势比[OR]=1.94,95%可信限[CI]1.27-2.95,P=0.002；在加性模式下(GG vs. GA vs. AA),优势比[OR]=1.37,95%可信限[CI]1.13-1.66,P=0.001)。用Logistic回归模型校正了年龄、性别、体重指数、血压、吸烟史、糖尿病史、血总胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯水平等传统危险因素后,LIPA-rs1412444A等位基因携带者与野生型G等位基因携带者相比,仍显示冠心病易感性增加(显性模式：优势比[OR]=1.37,95%可信限[CI]1.01-1.88,P=0.046；加性模式：优势比[OR]=1.30,95%可信限[CI]1.02-1.65,P=0.032)。与携带G基因型相比,携带A等位基因能够显著增加冠心病的发病风险。研究结论本研究表明LIPA基因多态性位点rs1412444可能是预测冠心病发病的新遗传标记,溶酶体酸脂酶可能在冠心病的发病中起到重要的调节作用。