泰诺福韦酯的合成及其成盐新晶型研究

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开环核苷类抗病毒药物是近年来国内外医药市场上令人瞩目的药品之一,作为核苷类抗病毒药物的重要一族,它不仅具有低毒、低耐受性和广谱抗DNA病毒活性,而且对耐药菌株有强烈的杀伤作用,在抗病毒治疗领域占有重要地位,是近年来发展较快的一类抗病毒药物,研究相当活跃。泰诺福韦,化学名(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤,作为一种新型开环核苷酸类抗病毒药物,它对逆转录病毒(H1V)和乙肝病毒(HBV)有很强的抑制作用,可用于对拉米夫定产生耐药的病人。另外,泰诺福韦酯对HIV感染者具有良好的耐受性。由于泰诺福韦的口服生物利用度低,所以对泰诺福韦前药及其成盐新晶型的开发研究已成为近年来的研究热点。本文合成了泰诺福韦酯,对合成工艺进行改进优化,与有机酸复合成盐得到新的晶型。本论文的研究工作主要包括以下三个方面:(1)采用(R)-1,2-亚丙基碳酸酯与腺嘌呤开环缩合制得(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤,经与合成的对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯缩合制得(R)-9-[2-(二乙基磷酰甲氧)丙基]腺嘌呤,在三甲基卤硅烷的作用下脱磷酸酯,水解析晶制得泰诺福韦。本研究对泰诺福韦合成的传统工艺进行了改进,使其产率得到提高。利用红外光谱、核磁共振氢谱对每步产物进行表征。(2)泰诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯在三乙胺的作用下缩合,经萃取析晶,制得泰诺福韦酯,然后与富马酸摩尔比1:1复合成盐,利用红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱进行分子结构表征。同时,通过差示扫描量热法(DSC)对富马酸泰诺福韦酯进行热分析。(3)为了增加泰诺福韦的口服生物利用度,更便于制备制剂和生物给药,本文利用有机酸与泰诺福韦酯嘌呤环上的碱基成盐,分别合成得到马来酸、酒石酸、抗坏血酸、D-樟脑-10-磺酸、L-丙氨酸、牛磺酸、L-天冬氨酸、L-(-)-苹果酸、丁二酸、果糖酸、柠檬酸、苯甲酸、磷酸、盐酸、硫酸的泰诺福韦酯复合物(摩尔比1:1),通过红外光谱进行结构分析;观察形态进行筛选;利用差示扫描量热法(DSC)对成盐化合物进行热分析;核磁共振氢谱进行结构表征;X-射线衍射法(XRD)进行结晶形态表征,计算结晶度。为今后深入研究与开发所合成化合物的抗病毒应用奠定了基础。
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