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目的:通过在体内外建立胰岛素抵抗模型,观察Ang1-7和GABA对肝脏胰岛素抵抗的改善效应及Ang1-7对肝脏GABA能信号系统的调控作用,探讨这种调控作用在肝脏胰岛素抵抗发生发展及治疗中所扮演的角色及机制。方法:1.体内实验选用20只6周龄雄性C57BL/6J小鼠,随机分为对照组（CON组、n=5）和高脂组（HFD组、n=15）,喂养12w后,再将高脂组小鼠随机分为HFD组（n=5）、Ang1-7干预组（HFD+A1-7.i.p）（n=5）、γ-氨基丁酸药物干预组（HFD+GABA.po.）（n=5）;药物干预组均持续给药4周。造模期间,每一个月检测一次空腹血糖。2.建立体外IR模型,将人肝癌细胞系Hep G2细胞进行以下分组:正常对照组（CON组）、PA（0.25mmol/L）组（PA组）、PA+GABA（100μmol/L）（GABA组）、PA+Ang1-7（1μmol/L）组（A1-7组）、PA+Ang1-7+GABA（A1-7+GABA组）、PA+Ang1-7+GABA-AR抑制剂Bicuculline（100μmol/L）组（A1-7+Bic组）、PA+GABA+PI3K抑制剂LY294002（20μmol/L）组（GABA+LY组）干预24小时,换无血清细胞培养液孵育24小时,检测各组细胞上清葡萄糖浓度。3.检测方法:通过腹腔注射葡萄糖耐量试验（IPGTT）及腹腔注射胰岛素耐量实验（IPITT）评估各组小鼠糖代谢及胰岛功能,HE染色和油红O染色观察肝细胞脂肪变性情况;TG、TC试剂盒检测血清及肝脏组织甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）含量;免疫组化检测肝脏组织FAS蛋白表达;免疫荧光检测巨噬细胞标志物CD86和CD206表达及肝脏能GABA信号系统的GABA及GAD67表达水平;RT-PCR检测GAD67、GABA-AR、G6P、PEPCK、ACC、FAS、ACOX1、F4/80、IL-1β表达水平;Western blot检测细胞GAD67、AKT、P-AKT蛋白的表达水平。结果:1.空腹血糖、IPGTT及IPITT结果显示:长期高脂饮食可出现糖耐量受损和胰岛素抵抗（P<0.05）,Ang1-7或GABA干预可明显改善小鼠葡萄糖代谢紊乱,增强胰岛功能（P<0.05）;HE和油红O染色结果可见:高脂可诱导多数肝细胞明显的脂肪变性,而Ang1-7组及GABA组肝细胞脂肪变性明显得到改善;与CON组相比,血清及肝组织中TG、TC含量在HFD组中明显增多（P<0.05）,Ang1-7或GABA干预后均显著减少（P<0.05）;肝脏切片免疫组化显示:高脂可诱导FAS蛋白表达增多,Ang1-7或GABA干预后FAS蛋白表达水平下降;免疫荧光检测显示:与CON组对比,HFD组CD86蛋白表达明显上调（P<0.05）,CD206蛋白表达减少（P<0.05）,Ang1-7或GABA干预均可下调CD86表达并上调CD206表达（均P<0.05）;RT-PCR结果显示:与CON组相比,HFD及PA组G6P、PEPCK、ACC、FAS、F4/80及IL-1βm RNA表达水平明显升高（P<0.05）,ACOX1的m RNA表达水平降低（P<0.05）。Ang1-7或GABA干预可使ACOX-1 m RNA表达水平明显升高（P<0.05）,G6P、PEPCK、ACC、FAS、F4/80及IL-1βm RNA表达明显降低（P<0.05）;2.免疫荧光结果显示:HFD组GAD67、GABA表达水平较CON组明显下降,A1-7干预后GAD67、GABA表达水平上调（P<0.05）;RT-PCR结果显示:与CON组对比,HFD组及PA组GAD67 m RNA表达下降（P<0.05）,GABA-AR m RNA无明显差异,Ang1-7干预后GAD67 m RNA表达较HFD组及PA组明显上调（P<0.05）,GABA-AR m RNA表达在各组间无明显差异;Western blot结果显示:PA组GAD67蛋白表达水平较CON组明显下降（P<0.05）;Ang1-7干预后GAD67蛋白表达水平显著上调（P<0.05）。3.体外实验结果显示:与A1-7组相比,A1-7+Bic组Hep G2细胞内脂滴含量增多,细胞培养液葡萄糖含量升高（P<0.05）;PEPCK、ACC、及IL-1βm RNA表达上调（P<0.05）,ACOX-1的m RNA表达降低（P<0.05）;与A1-7组及GABA组两个单独用药组相比,A1-7和GABA联合组各项指标未见明显统计学差异。4.体外实验结果显示:与CON组相比,PA组P-AKT蛋白表达水平下调（P<0.05）;GABA干预可明显上调P-AKT蛋白表达水平（P<0.05）;与GABA组对比,GABA+LY组ACOX1 m RNA表达水平下调（P<0.05）,PEPCK、ACC、IL-1βm RNA表达上调（P<0.05）,各组总AKT蛋白表达水平无统计学差异。结论:1.在体内外胰岛素抵抗模型中,Ang1-7及GABA可有效改善肝细胞胰岛素抵抗。2.在体内外胰岛素抵抗模型中,Ang1-7可上调肝细胞GABA能信号系统的表达。3.Ang1-7可通过调控肝脏GABA能信号系统的表达改善肝脏胰岛素抵抗。4.Ang1-7调控肝脏GABA能信号系统对胰岛素抵抗的改善作用至少部分通过PI3K/AKT通路的活化介导。