三阴性乳腺癌是乳腺癌中恶性程度最高的亚型,由于缺少治疗靶点,目前临床对三阴性乳腺癌的治疗方法局限于化疗以及必要时的手术切除。然而,化疗的效果受限于化疗药物自身清除率快、靶向性差、易耐药和高毒性的缺点。纳米技术的发展为降低化疗药的体内清除速度、提高靶向性提供了可能。但是人工合成的纳米药物对人体而言,依旧是异质性的,仍具有一定的毒性和免疫原性。外泌体作为一种内源性的细胞外囊泡,具有免疫原性低、无毒性和血液循环时间长等优势,这赋予了外泌体作为药物递送载体的巨大潜力。天然外泌体具有一定的异质性,即不同细胞来源的外泌体的内容物具有特异性,与其来源细胞密切相关。同时,有些细胞释放的外泌体保留了其来源细胞的特定功能,例如,免疫细胞分泌的外泌体具有一定的肿瘤细胞靶向功能。基于以上研究背景,本课题构建了 一种巨噬细胞外泌体膜包被的载阿霉素仿生药物递送体系(MEP-D),并在其表面修饰可以靶向间质表皮转化因子(Cellular-mesenchymal to epithelial transition factor,c-Met)受体的多肽,用于实现无毒、高效的将阿霉素递送到三阴性乳腺癌部位,在降低阿霉素副作用的同时提高靶向递药效果,更好地发挥抗肿瘤作用。本课题一共分为3章。第1章的主要内容是c-Met靶向的巨噬细胞外泌体膜包被的载阿霉素仿生药物递送系统的制备过程及其表征,通过将阿霉素与高分子聚合物共沉淀制备载阿霉素纳米颗粒(PL-D),利用巨噬细胞外泌体膜对其进行包被(EP-D),最后修饰c-Met靶向肽从而得到目标纳米颗粒MEP-D。对MEP-D的粒径、电位、形态、标志物蛋白、包封率与载药量等性质进行表征,结果显示MEP-D粒径大小均匀、结构稳定,表面具有外泌体相关标志物。第2章采用人源三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231作为对象,在细胞层次上研究了 MEP-D的药物释放、细胞毒性、细胞摄取效率、细胞凋亡效果等性能。第3章在第2章的体外研究基础上进一步评价其体内抗肿瘤效果,通过建立荷原位三阴性乳腺癌裸鼠模型,研究了 MEP-D生物相容性、靶向效率、组织分布、体内抗肿瘤增殖特性等性能。体外细胞实验结果显示MEP-D显著提高了 MDA-MB-231细胞对DOX的摄取效率,引起了更严重的细胞凋亡。荷瘤小鼠的体内研究结果证实MEP-D有效延长了 DOX的半衰期,MEP-D对肿瘤部位的具有较高的靶向效果,有效抑制了肿瘤的生长,延长了荷瘤鼠的生存时间。上述结果表明本论文构建的仿生药物递送体系是一种很有潜力的治疗三阴性乳腺癌策略。图[20]表[6]参[47]