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同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是蛋氨酸代谢过程中产生的一种含硫氨基酸，正常人体每日产生15-20μmol/L，大部分在细胞内代谢分解，仅有1.5μmol/L或更少被释放到血液中。研究表明血浆Hcy水平升高是多种疾病的独立危险因素，每日补充叶酸可显著降低Hcy水平高达25％。同一地区、同样饮食习惯的人群，多数人在经过口服叶酸治疗措施后血浆Hcy水平会下降，少数人却依然维持高于正常值的水平。产生这种现象的可能原因是Hcy代谢相关酶的基因多态性，由于基因多态性的存在，使得某些降Hcy的治疗失败。MTHFR和MS基因突变可以导致所编码的蛋白改变，进而影响到Hcy的代谢。鉴于以上思路，本研究从遗传学角度探讨口服叶酸降低血浆Hcy失败的原因。 目的： 探索MTHFR和MS基因多态性对口服叶酸降低血浆同型半胱氨酸水平疗效的影响。 方法： 采用巢式病例对照研究方法，在2013年7月至2013年10月入院检查出患有高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinaemia，HHcy)的脑血管病人中进行面对面调查，患者本人或其亲属对本次研究知情同意后，即进入队列。对队列人群进行给予口服叶酸(5mg/d)治疗，三个月后随访复查血浆Hcy水平。未降至正常医学参考值范围(0-15μmol/L)者作为治疗失败组，简称失败组。降至正常医学参考值范围者作为治疗成功组，简称成功组。分别按照年龄进行匹配后，113例失败者作为失败组，113例成功者作为成功组。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测MTHFRC677T基冈rs1801133位点和MSA2756G基因rs1805087位点的基因型。 结果： 与野生基因型CC相比，MTHFR基因rs1801133位点突变纯合基因型TT在失败组和成功组之间的分布差异有统计学意义(x2=4.11，P＜0.05)，调整年龄、性别和个人疾病史等危险因素后，其OR值和95％置信区间分别为OR=2.08，95％CI:(1.03-4.22)。突变杂合基因型CT、突变基因性(CT+TT)在两组之间的分布差异无统计学意义（P＞0.05）。与C等位基因相比，T等位基因在失败组和成功组之间的分布差异无统计学意义（P＞0.05）。与野生纯合基因型AA相比，MS基因rs1805087位点突变杂合基因型AG在失败组和成功组之间的分布差异没有统计学意义（P＞0.05）。MDR软件分析得到最优交互作用模型是性别、MTHFR基因rs1801133位点基因多态性和高血压个人史三阶交互作用模型，该模型表明，上述组合的“高危”人群的治疗失败发生风险是非上述组合“低危”人群的2.57倍。 结论： MTHFR基因rs1801133位点的突变纯合基因型TT可以使口服叶酸治疗高同型半胱氨酸血症失败的可能性增加。联合基因型TTAA可能使口服叶酸治疗高同型半胱氨酸血症失败的可能性增加。随着基因型突变数量和等位基因突变数量的增加，治疗失败的可能性增加。rs1801133、性别和高血压病史的交互作用项是治疗失败的危险交互作用项。