单基因病（monogenic disease）也常称为孟德尔遗传病,由单个基因突变导致,在疾病的发生中遗传因素起着主导作用,遗传方式遵循孟德尔分离定律。单基因病通常包括以下遗传方式:常染色体显性（autosomal dominant,AD）、常染色体隐性（autosomal recessive,AR）、X连锁显性（X-linked dominant,XLD）、X连锁隐性（X-linked recessive,XLR）和Y连锁（Ylinked,YL）。就单一疾病而言,其通常较为罕见。然而,单基因病的种类非常繁多,明确表型的已达到约1万种,其中许多具有严重的表型特征,人类健康正遭受单基因病的巨大威胁。根据已有研究,编码区变异为绝大多数单基因病的致病原因。由于全外显子组测序（whole exome sequencing,WES）在编码区变异的检测方面具有检测速度快、测序深度高和经济成本低的优势,其已成为研究单基因病的重要手段。角膜营养不良（corneal dystrophy,CD）为一种原发于角膜的遗传病,以AD遗传方式最为常见,通常在20岁以前发病,表现为角膜进展性浑浊,具有特定的病理组织学特征。我们选取了一个AD-CD家系中亲缘关系较远的2例患者进行全外显子组测序,通过与参考基因组hg19进行序列比对获得各自目标区域（外显子、剪接位点和非翻译区）变异,去除1000 Genomes和db SNP数据库收纳的变异后获得各自的罕见变异,进而筛选2例患者的共有变异。文献检索发现候选基因TGFBI和KRT3分别与CD具有关联性,通过Sanger测序我们分别对TGFBI基因c.1877A>C和KRT3基因c.396＿413del变异在13名家系成员中进行表型共分离验证,结果发现8例患者均携带TGFBI基因c.1877A>C变异,5名正常均未携带该变异;KRT3基因变异在家系患者和正常中均有出现,排除其对本CD家系的致病性。SIFT、Poly Phen-2和Mutation Taster评估TGFBI基因c.1877A>C变异的生物学影响时,结果分别是“有害性”,“很可能损伤”和“致病性”。另外,在100名家系外正常中未发现TGFBI基因c.1877A>C变异。本研究第一次在中国汉族人群中发现该TGFBI基因变异,对中国人群的生育指导具有重要意义。遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia,HSP）为一种与神经发育障碍相关的遗传病,具有高度的临床和遗传异质性,以常染色体遗传为主,患者常表现为下肢痉挛和肌无力,最常见的病理特征为皮质脊髓束的轴突病变。我们选取了一个AD-HSP家系中2例患者和1名正常进行全外显子组测序,通过与参考基因组hg19进行序列比对获得各自目标区域（外显子区、剪接位点区和非翻译区）变异,去除1000 Genomes和db SNP数据库收纳的变异后获得各自的罕见变异,进而筛选2例患者共有且正常成员没有的变异。文献检索发现候选基因中仅KIAA0196基因与HSP具有关联性,通过Sanger测序对KIAA0196基因c.1771T>C变异在10名家系成员中进行表型共分离验证,结果发现4例患者和3名年龄较小（25岁以下）的无症状成员携带该突变,而3名年龄较大（40岁以上）的无症状成员未携带该突变。SIFT、Poly Phen-2和Mutation Taster评估该突变的有害性时,结果分别是“有害性”,“很可能损伤”和“致病性”。对3名无症状携带者进行随访,发现其中一人在接受采样1年后（26岁）发病,另外两人目前尚无疾病发作迹象。结合已有文献报道KIAA0196基因c.1771T>C变异为另一中国HSP家系的致病原因,我们认为该变异为中国人群KIAA0196基因的常见致病突变,并且具有较强的临床异质性。通过全外显子组测序和Sanger测序,本研究对两个单基因病家系进行了分子遗传学研究,分别鉴定到CD家系和HSP家系的致病基因突变,为各自家系的优生优育提供理论指导,同时也丰富了相应疾病的分子遗传学理论基础。