研究背景与目的:肝衰竭是由多种因素引起的肝脏功能严重障碍,目前唯一有效的治愈手段是肝移植。近年来干细胞研究的突飞猛进为肝衰竭治疗提供了一种新的可行方案。肝细胞核因子4α(HNF4α)是重要的核转录因子,在促进肝脏细胞分化成熟和维持肝细胞正常生理功能中起着至关重要的作用。近年的研究证实,重置肝细胞核内的HNF4α表达可以使受损的肝细胞恢复正常生理功能。方法:在体外分离培养人脐带间充质干细胞(HuMSC),通过慢病毒逆转录使其高表达HNF4α(以下简称HuMSC-HNF4α)。通过腹腔注射用于治疗D-氨基半乳糖/脂多糖(D-galn/LPS)诱导的急性肝衰竭小鼠模型,并通过体外实验研究HuMSC-HNF4α是通过调节肝内巨噬细胞(Kupffer细胞)的影响深入探讨其作用机制。结果:HuMSC-HNF4α明显改善了急性肝衰竭小鼠的生存率,减轻了急性肝衰竭小鼠肝细胞损伤和巨噬细胞浸润,降低了肝酶水平和炎症因子水平。深入的机制研究发现,HuMSC-HNF4α可促使Kupffer细胞向M2型极化,抑制了巨噬细胞对LPS的炎症反应,并下调了TNF-α、IL-1β等炎症因子的水平。结论:HuMSC-HNF4α是通过调节Kupffer细胞的极化,促使其向M2型极化,抑制了巨噬细胞的炎症反应,并下调了TNF-α、IL-1β等炎症因子的水平,减轻了肝损伤。我们的研究发现HuMSC-HNF4α治疗肝衰竭的作用不同于以往的被动支持,而是主动干预体内过量的炎症反应,这为将来的科研和临床提供新的思路。