论文部分内容阅读
本论文研究了从原料到制备中间体直至合成依帕司他的全部工艺,以α-甲基肉桂醛和绕丹宁乙酸为中间体制备依帕司他.优化了α-甲基肉桂醛的合成工艺(用相转移法制备,收率达86.4%,过量原料可回收);通过用"一锅法"代替通常的多步反应法合成绕丹宁乙酸,减少了分离带来的麻烦以及因此而导致的收率降低的问题;合成目标产物依帕司他时,用未经纯化的中间体绕丹宁乙酸粗品直接与α-甲基肉桂醛反应,简化了工艺,并使依帕司他收率达到60%.历年来,科研者在设计、筛选以绕丹宁乙酸为中间体合成依帕司他类似物筛选新药的研究过程中,绝大多数是以醛为另一中间体与它进行Knoevenagel醇醛缩合反应制备.因为醛与绕丹宁乙酸的缩合反应研究多,实验条件简单且成熟,种类也多.但是酮与绕丹宁乙酸的缩合反应尚不多见.本论文从创新药物的角度出发,设计、合成的中间体和依帕司他类似物均为结构新颖的化合物.中间体为7个1,3-二羟基丙酮衍生物,是在室温下,二氯甲烷溶剂中,以五氧化二磷为引发剂,由二甲亚砜氧化1-烷氧基-3-芳氧基-2-丙醇和1,3-二芳氧基-2-丙醇制得的(1-烷氧基-3-芳氧基-2-丙醇和1,3-二芳氧基-2-丙醇是通过以3-芳氧基-1,2-环氧丙烷与伯醇、仲醇及酚为原料,碱催化开环反应而合成),合成方法比重铬酸盐或铬酸盐氧化法、PCC氧化法、Jones氧化法、草酰氯引发的DMSO氧化法以及DCC/DMSO氧化法均为简单,且收率较高.并选取其中具有代表性的1-乙氧基-3-对氯苯氧基丙酮和1-异丙氧基-3-对氯苯氧基丙酮与绕丹宁乙酸进Knoevenagel醇醛缩合反应,分别合成了5-[(1-对氯苯氧基-3-乙氧基-2-羟基)-异丙基]-4-氧代-2-硫代-3-羧甲基噻唑烷和5-[(1-对氯苯氧基-3-异丙氧基-2-羟基)-异丙基]-4-氧代-2-硫代-3-羧甲基噻唑烷,二者均为Knoevenagel醇醛缩合反应未脱水的产物,是该类反应中较罕见的例子.本论文涉及的新中间体1,3-二羟基丙酮衍生物合成方法简单、独特,为氧化仲醇制备酮提供了很好的思路.而5-[(1-对氯苯氧基-3-乙氧基-2-羟基)-异丙基]-4-氧代-2-硫代-3-羧甲基噻唑烷和5-[(1-对氯苯氧基-3-异丙氧基-2-羟基)-异丙基]-4-氧代-2-硫代-3-羧甲基噻唑烷是两个带有手性碳的具有新构型的依帕司他类似物,合成和分离方法也简单易行,为研制新型抗糖尿病药物提供了待筛选的药物.