PTEN、STING、IRF3与肿瘤浸润淋巴细胞PD1的表达在三阴型乳腺癌中的临床病理意义

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目的:本实验通过观察肿瘤间质淋巴细胞浸润程度(Tumor infiltrating lymphocytes,TIL)及PD1受体阳性肿瘤浸润淋巴细胞(PD1+tumor infiltration lymphocytes,TILPD1)在三阴型乳腺癌(Triple-negative breast cancer,TNBC)的表达及对预后的影响,探讨PTEN/STING/IRF3在TNBC中的表达,各蛋白之间是否存在联系,对患者预后的作用,探究TNBC肿瘤组织中PTEN对于TBK1/IKK固有免疫通路STING/IRF3的影响与调控,进而观察PTEN/STING/IRF3对于下游TILPD1代表的T细胞耗竭的调控,以期为探究TNBC肿瘤免疫微环境相关机制、提高肿瘤免疫检查点阻断(Immune checkpoint blockade,ICB)疗法的特异性、提升患者的良好预后提供一定的帮助。方法:收集2013-2018年蚌埠医学院第一附属医院诊断为TNBC标本76例,其他各种类型乳腺癌(Non-triple-negative breast cancer,NTNBC)共46例,利用免疫组织化学方法检测TNBC中PTEN、STING、IRF3、TILPD1蛋白的表达情况以及与对照组的差异,回顾性研究各影响因素与患者临床病理特征及生存转移预后的相关性。结果:相较于NTNBC患者组,TNBC有更高的侵袭表现,Kaplan-Meier(KM)生存分析显示二者的总生存期有显著统计学差异(P=0.014),TNBC患者预后较差。STING、TILPD1与TIL在TNBC与NTNBC组织中的表达具有显著的统计学差异(P=0.001,0.001,0.026),TNBC中有更高程度的TILPD1表达及TIL浸润。TNBC中PTEN与STING、IRF3及TILPD1的表达呈负相关,STING与IRF3、TILPD1的表达呈正相关,TILPD1的表达与肿瘤间质TIL浸润程度显著正相关(P<0.05)。PTEN与肿瘤的临床分期显著负相关(P=0.002),与TIL浸润程度、肿瘤转移率、组织学分级也有一定的关联性。单因素生存分析显示较小的TNM分级、无淋巴结及远处转移,PTEN缺失表达与TILPD1高表达的患者预后不佳。多因素生存分析显示PTEN缺失表达与TILPD1高表达是影响TNBC患者生存预后的独立危险因素。结论:与NTNBC相比,TNBC中TBK1/IKK通路相关蛋白STING/IRF3表达较强,间质组织中亦有更高程度的TILPD1表达及TIL浸润,表明TNBC肿瘤组织免疫微环境中可能有较强的免疫原性及免疫活性。本课题在蛋白水平上初步探讨了TNBC组织中PTEN蛋白通过TBK1/IKK固有免疫通路对于肿瘤微环境中T细胞耗竭的调控。PTEN的缺失与TILPD1的高表达可能成为预测TNBC患者预后及疗效较为可靠的生物学标志,为患者的ICB治疗提供一定的帮助。
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