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第一部分促排卵治疗过程中促排卵药物使用的具体情况、促排卵结局以及激素、子宫内膜厚度的变化情况研究目的1、观察多囊卵巢综合征(PCOS)难治性排卵障碍患者的整体用药情况,根据促排卵治疗结局和促排卵治疗过程中激素的变化趋势,分析促排卵治疗过程中不同促排卵药物的应用时机和应用剂量,为临床中促排卵治疗方案的合理应用提供依据。2、探讨具有高水平LH(LH>10mIU/mL)的PCOS患者经过间断重复使用克罗米芬(CC)促排卵治疗方案后激素变化、卵泡生长、发育及排卵情况,为临床促排卵治疗提供依据。研究方法选取2016年10月至2017年10月于山东大学齐鲁医院不孕不育诊疗中心门诊就诊的24名PCOS难治性排卵障碍的患者,均采用间断重复使用CC促排卵方案进行治疗。将月经周期第3-5天的激素水平作为基础值,包括血清雌二醇(E2)、血清卵泡刺激素(FSH)、血清黄体生成素(LH),并进行经阴道B超检查,检查内容包括窦卵泡及卵泡数目、卵泡直径及子宫内膜厚度,并检查双侧卵巢有无卵巢囊肿或附件区肿物的情况。患者从月经周期第3-5天开始使用CC进行促排卵治疗,每天服用CC剂量为50-100mg,根据患者的体重指数(BMI)决定具体剂量。首次服用CC时长为5-7天,5-7天后停用CC并开始服用补佳乐,补佳乐一直应用至治疗周期结束。服用补佳乐2-4天后患者复诊,若卵泡或激素没有启动则再次应用CC 3-5天,3-5天后停用CC,停用CC 2-4天后患者复诊,若卵泡或激素仍没有启动则再次应用CC 3-5天,停用CC后2-4天患者再次复诊。在间断使用CC期间出现有卵泡直径达到9mm或血清E2水平达到100pg/ml时,彻底停用CC,开始加用促性腺激素(Gn)继续进行促排卵治疗。为防止出现子宫内膜与卵泡发育不同步的现象,若患者在间断使用CC 3-4次后仍然没有达到上述标准,也完全停用CC,加用Gn继续进行治疗。在治疗过程中需密切监测血清E2水平、卵泡数目及子宫内膜厚度,根据整体情况来及时调整药物种类和Gn、补佳乐的剂量,避免出现卵巢过度刺激综合征(OHSS)。在卵泡成熟时,选择促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)或重组人绒毛膜促性腺激素(HCG)进行激发排卵,在患者有正常排卵后,均给予地屈孕酮片进行黄体支持,排卵后14天测血清β-HCG。最终,统计患者的一般情况、CC及Gn的用药情况、CC及Gn的使用时间、每位患者促排卵治疗时长、成熟卵泡数目、是否排卵、排卵后是否妊娠、患者基础状态下及每次复查时的激素水平及经阴道B超检查的结果,即卵泡数目、最大卵泡直径、子宫内膜厚度。对收集的数据均采用平均数±标准差(x±s)的形式进行统计。研究结果1、促排卵治疗过程中药物的使用情况:使用CC的总剂量为637.5±294.13mg,使用Gn的总剂量为1004.17±802.07IU,使用CC的促排时间为9.46±2.]4天、Gn的总时间为10.75±7.1天。2、治疗结局:HCG日使用激发排卵的药物后,有2名患者(8.33%)未排卵,卵泡最终结局均为卵泡黄素化,有22名患者(91.67%)正常排卵。不同用药方案的排卵率:共16名患者使用了 GnRH-a进行激发排卵,其中15名患者(93.75%)发生了正常排卵。共8名患者使用了 HCG进行激发排卵,其中7名患者(87.50%)发生了正常排卵。妊娠率:共22名患者发生了正常排卵,其中有8名患者(36.36%)在排卵14天后测得血清β-HCG为阳性。妊娠患者中1名患者结局为生化妊娠。单卵泡发育:23名患者(96.00%)的成熟卵泡数量均为1个。3、按照卵泡直径将整个促排卵治疗过程进行分组观察激素的变化情况:当卵泡直径达到16mm之前血清E2水平生长的速度较缓慢,而在卵泡直径达到16mm后,血清E2水平的增长速度加快。血清LH的变化趋势较明显,有三次显著升高的血清LH波动,血清LH的最高值(19.57±8.45mIU/ml)出现于9≤d<12mm组。血清FSH的变化趋势不明显。4、按照使用促排卵药物的不同阶段将整个促排卵治疗过程进行分组观察激素的变化情况:从基础状态阶段直至停用CC阶段血清E2水平的增长速度较缓慢,在开始应用Gn后,E2的增长速度较前加快。血清LH的变化较明显,在停用CC阶段时血清LH水平达到整个促排卵治疗过程中的最高值(20.52±7.8mIU/ml)。血清FSH的变化不明显。5、按照卵泡直径进行分组,观察高水平LH(血清LH水平>10mIU/ml)患者在治疗过程中的激素变化情况:与整体激素变化趋势相同,当在16≤d<18mm组时,血清E2水平增长速度最快。血清LH出现了两处显著升高的波动,分别处于9≤d<12mm组和16≤d<18mm组。血清FSH的变化不显著。6、按照使用促排卵药物的不同阶段进行分组,观察高水平LH患者在治疗过程中激素的变化情况:血清E2水平呈持续上升趋势,其中自停用CC阶段至HCG日阶段血清E2增长最快。血清FSH的变化趋势不明显,在停用CC阶段血清FSH水平较高。血清LH最高值出现于停用CC阶段。7、激发排卵用药与OHSS发生情况:使用GnRH-a后的排卵率明显高于使用HCG后的排卵率。治疗过程中仅有1名患者(4.17%)出现了轻度OHSS症状。8、根据基础状态下血清LH水平是否高于10.00mIU/ml,将患者分为高LH组和普通组,进行相关因素的比较:基础血清LH水平有明显差异(P<0.05),但在HCG日的血清LH水平没有明显差异(P>0.05)。9、高水平LH患者的促排卵结局:9名高水平LH患者,治疗结局均为单个优势卵泡发育且均发生正常排卵,妊娠率为33.33%。研究结论1、多囊卵巢综合征难治性排卵障碍患者的卵泡募集期时间较长,当血清E2水平达到≥100pg/ml或卵泡直径≥9mm时应及时进行促排卵药物种类的调整,并密切监测患者的激素及卵泡变化趋势,最终收获优势卵泡和成熟卵泡概率较高。2、在卵泡未成熟前出现的血清LH明显上升并不绝对预示即将排卵或发生卵泡黄素化,而且在高水平LH下仍可以继续进行促排卵治疗,并且可以有效诱导单卵泡发育和正常排卵。3、在促排卵治疗过程中,当观察到卵泡直径发育至16mm左右时,需增加复查频率,防止出现卵泡过大或卵泡黄素化而影响排卵和妊娠结局。4、间断重复性克罗米芬促排卵方案可以有效避免OHSS的发生并诱导单卵泡的发育,卵泡成熟后可优先选择使用GnRH-a进行激发排卵。5、补佳乐和Gn可以弥补CC对子宫内膜的影响,使HCG日的子宫内膜厚度达到有适合受精卵着床的厚度。第二部分 经典病例分析