石斛碱对MPP~+诱导的帕金森病细胞模型的保护作用及分子机制研究

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帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是第二大神经退行性疾病,与黑质多巴胺能神经元变性丢失密切相关,已严重威胁人类健康与生活质量。目前临床上用来治疗PD的药物只能改善患者的运动障碍,因无法修复受损的多巴胺能神经元或阻止其退行性病变,从而不能从根本上治疗或缓解PD。随着疾病进展与多巴胺能神经元持续变性丢失,长期服用这些药物会使疗效减弱、毒性增大,同时伴有一系列并发症,因此开发具有保护和修复多巴胺能神经元功能的抗PD新药或功能性食品成为迫切需要。石斛是来源于多种石斛属植物的传统名贵药食同源中药材,记载于我国历代本草和《中华人民共和国药典》中,具有“益胃生津、滋阴清热、轻身延年”等功效,现代药理学研究显示石斛具有显著的神经保护和神经修复作用,其中生物碱类成分是石斛发挥神经保护和神经修复作用的重要功效成分,而石斛碱(dendrobine,DDB)是石斛中最具代表性的特征生物碱,因此探索DDB在PD改善方面潜在的神经保护和神经修复功效具有重要意义。本文采用神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶(MPP~+)诱导人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)和小鼠原代多巴胺能神经元损伤构建PD细胞模型,探讨DDB对MPP~+诱导的PD细胞模型的保护作用及其分子机制,以期为DDB应用开发提供科学依据,为进一步开发抗PD石斛功能性食品提供理论指导。本论文的研究内容及结果主要有以下两个方面:(1)DDB对PD细胞模型具有显著的保护作用。采用MPP~+诱导SH-SY5Y细胞和小鼠原代多巴胺能神经元损伤构建PD细胞模型,MTT、CCK-8及LDH法对神经元的活性评价发现,DDB可显著提高MPP~+诱导的神经元活力,抑制LDH释放,从而改善神经元损伤。Hoechst/PI双染法分析表明,DDB对MPP~+诱导的神经元凋亡具有显著的抑制作用;凋亡相关蛋白Cleaved Caspase-3的Western blot分析表明,DDB可显著抑制MPP~+诱导的神经元Cleaved Caspase-3蛋白表达。这些研究结果证明DDB可抑制MPP~+诱导的神经元凋亡,改善神经元损伤,从而对PD细胞模型发挥显著的保护作用。(2)DDB可通过促进中脑星形胶质细胞源性神经营养因子(Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor,MANF)分泌抑制内质网应激(Endoplasmic reticulum stress,ERS)从而对PD细胞模型发挥保护作用。ERS信号通路蛋白的Western blot分析表明,DDB可显著抑制MPP~+诱导的SH-SY5Y细胞和原代多巴胺能神经元BIP、p-e IF2α、ATF4、ATF6、XBP1S、CHOP蛋白表达,抑制UPR信号通路的激活,从而抑制神经元ERS反应;RT-q PCR、Western blot分析表明DDB可显著提高MPP~+诱导的神经元MANF m RNA、蛋白表达水平,促进MANF分泌。这些研究结果表明,DDB可能是通过促进MPP~+诱导的神经元MANF分泌进而抑制神经元ERS反应,从而对PD细胞模型发挥保护作用。综上所述,DDB对MPP~+诱导的PD细胞模型具有显著的保护作用,其可能是通过促进MPP~+诱导的神经元MANF分泌,进而调控ERS信号通路抑制神经元凋亡而实现。
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