阿片类镇痛药作用于体内μ、δ和κ三种阿片亚型受体，是中重度疼痛的主要治疗药物。但由于会产生呼吸抑制和成瘾性等严重副作用，其临床应用受到诸多限制。近年研究发现，δ受体对μ受体介导的生理效应存在着调节作用，可减少呼吸抑制和成瘾性等副作用的产生。因此，对μ和δ受体具有混合作用的配基已成为寻找新型强效低毒镇痛药的一个重要研究方向。美普他酚是一个上市的阿片类镇痛药，成瘾性低，呼吸抑制作用小，属于3-芳基氮杂环庚烷结构类型。我们的药理研究表明，右旋美普他酚（1a）是一个μ和δ受体的混合激动剂，具有协同增效的镇痛作用。因此，本论文以1a为先导物，运用“信使-位码”概念和计算机辅助设计方法，展开对3-芳基氮杂环庚烷类的结构改造研究。第二章选取43个与1a具有相似结构的4-苯基哌啶类化合物，运用神经网络方法进行定量构效关系研究，并建立了初步的药效模型。认识到在4-苯基哌啶类化合物中，除了保守的碱性氮和苯环结构区域外，还分别存在一个疏水性和一个氢键受体型的药效基团。研究结果提示我们可在先导物的结构中引入相似的基团，就会增强配基对μ或δ受体的激动活性。第三章在第二章研究的提示下，设计并合成了含有潜在疏水性药效基团的N-苯烷基取代衍生物。新化合物以1a为原料，经N-去甲基和N-烷基化制备。初步药理结果表明：氮上苄基取代物5是强效的μ/δ受体混合激动剂，活性相比1a分别提高了二十倍和三百倍；氮上苯乙基取代物6a为强效的δ受体选择性激动剂，活性优于公认的δ受体激动剂SNC80；6a的对映异构体6b则是μ受体选择性激动剂，活性优于吗啡，这对受体-配基的相互作用研究是具有理论意义的发现；目标化合物5和6a可作为有临床前景的候选药物进行研究。第四章仍按照第二章研究的主旨，设计并合成了含有潜在氢键受体型药效基团的4-羟基衍生物。新化合物以已知中间体为原料，经两步还原，手性拆分和O-去甲基反应制备，并确定了四个差向异构体的绝对构型，优势构象和对映体过量值。初步药理结果显示，在3-芳基氮杂环庚烷的4位引入羟基未能显著增强对μ和δ受体的激动活性，但是4位羟基的引入可以对氮杂环庚烷构象起限制的作用，这为后续相关衍生物的构效关系研究打下了坚实的基础。第五章则是基于第三、四章的研究结果，设计并合成了三个结构拼合化合物，希望达到协同增效或构象限制的作用。新化合物以光学单体16b和16c为原料，经N-去甲基，N-烷基化和O-去甲基制备。初步药理结果显示，药效基团拼合化合物22（3R,4R）是一个超强的μ受体激动剂，活性达12pM，与已知最强的μ受体激动剂羟甲芬太尼相当。构象限制化合物23b（3R,4S）和23e（3R,4R）分别是一个μ受体选择性激动剂和μ/δ受体混合激动剂，这说明3位苯环处于竖键是6a作用于δ受体的活性构象。22，23b和23c可作为具有临床前景的候选药物进行开发研究。第三至五章的结果结果指出，在3-芳基氮杂环庚烷结构中，氮上取代基对于配基活性和受体选择性有显著的影响，暗示受体上可能存在与之相对应的新“位码”受点，这为后续相关衍生物的结构优化指明了方向。第六章根据经典δ受体选择性配基的药效模型，在3-芳基-4-羟基氮杂环庚烷结构的基础上设计并合成了含有潜在δ“位码”基团的4位酰氧基取代衍生物。新化合物以cis-16，trans-16或16c为原料，经酰化，O-去甲基制备。初步药理结果显示，无激动活性的母体化合物17c，在经苯乙酰基取代后，44是一个μ和δ受体的混合激动剂，对两种受体的激动活性比17c的前体1a分别了提高十五倍和六倍，其中μ受体激动活性略优于吗啡。这说明我们在3-芳基氮杂环庚烷的结构上找到了另一个可以调控配基活性和受体选择性的结构区域，44作为先导物为后续研究提供了新的探索空间。第七章从4-羟基衍生物四个差向异构体的单晶结构出发，就七元环的构象特征和构象稳定性进行了初步的分析，发现在扭椅式构象中，以取代基处于七元环的β和i位为优先稳定的构象。此外，以单晶研究中意外发现的铵离子非对映异构现象为基础，结合核磁共振实验和理论计算方法，建立了两个扭椅式构象间“TC₁-T₁-TB₁-TB₂-T₂-TC₂”的相互转化路径。与已有七元环构象转化理论对比后，我们提出了一种对氮杂环庚烷等七元环结构的构象转化进行分类分析的方法。第八章为化学和药理实验部分。总共涉及了55个中间体与目标化合物的合成，其中新化合物52个。4个3-芳基-4-羟基氮杂环庚烷差向异构体经单晶衍射确定绝对构型，并以手性HPLC测定对映体过量值。