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目的:近年来的研究表明,晚期非小细胞肺癌在药物治疗基础上联合原发肿瘤放射治疗比单纯药物治疗延长生存。在放射治疗实施的过程中存在争议,因此本文将从（1）.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）治疗前后裸鼠皮下移植瘤亚临床病灶的变化。（2）.容积旋转调强放射治疗（volumetric modulated arc therapy,VMAT）替代调强放射治疗（intensity-modulated radiotherapy,IMRT）的可行性。（3）.原发肿瘤根治剂量放射治疗对寡转移患者的疗效,三个方向进行研究,为晚期非小细胞肺癌原发肿瘤放射治疗提供临床依据。方法:1、亚临床病灶研究:将60只裸鼠随机分为对照组（control group,C组）、治疗组（treatment group,T组）,每组30只,同时行人肺腺癌细胞株（19Del）右后腿外侧皮下移植,C组移植瘤长径生长至5mm、10mm、15mm、20mm时,分别取3只行三维方向病理切片,观察亚临床病灶范围。T组移植瘤长径生长至20mm开始吉非替尼靶向治疗,在移植瘤长径退缩至15mm、10mm、5mm、0mm,分别取3只行三维方向病理切片,观察肿瘤退缩后亚临床病灶的变化规律,并和C组进行比较。收集临床EGFR突变的肺叶标本,予10%的福尔马林液灌注固定,使肺叶处于充盈状态,三维方向病理切片,观察亚临床病灶范围。2、VMAT替代IMRT可行性研究:回顾性分析2008年9月至2020年3月原发肿瘤接受IMRT或VMAT技术放疗的初治Ⅲ期或Ⅳ期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）,采用倾向性评分匹配方法（propensity score matching,PSM）,评估两种放射治疗技术的近期疗效（response rate,RR）、局部控制率（local control rate,LCR）、局部无进展生存（local progression-free survival,LPFS）、总生存（overall survival,OS）、毒性和剂量体积参数。3、原发肿瘤根治剂量放射治疗对寡转移患者临床疗效研究:入组标准:病理学确诊的初治非小细胞肺癌,临床分期为IV期(AJCC第7th版),转移器官≤3,年龄在18到80岁,KPS评分≥70或ECOG 0-2,放射损伤可控的前提下原发肿瘤可接受63Gy处方剂量。符合入组标准的患者按照1:1随机分为原发肿瘤根治剂量组(63Gy of definitive radiotherapy,D63)和姑息剂量组(45Gy of palliative radiotherapy,P45)。主要终点是无进展生存（progression-free survival,PFS）、LPFS、OS。次要终点包括客观有效率（objective response rate,ORR）、原发肿瘤局部控制率（local control rate of primary,LCRP）、安全性及失败因素。结果:1、亚临床病灶研究中,C组移植瘤长径在5mm、10mm、15mm、20mm,亚临床病灶的最小范围0.23mm、0.78mm、1.24mm、2.98mm,移植瘤边缘外放5.14mm包括95%亚临床病灶。T组移植瘤长径退缩至15mm、10mm、5mm、0mm,最小范围5.74mm、2.13mm、2.13mm、0.11mm,移植瘤边缘外放8.99mm包括95%的亚临床病灶,T组外放范围明显大于C组（P=0.000）。3例肺叶标本在充盈状态下亚临床病灶最小范围3.25mm,外放7.35mm包括95%亚临床病灶。2、VMAT替代IMRT可行性研究中,按照病例筛选标准,共纳入637例患者,ⅢA、ⅢB、ⅢC和Ⅳ期分别为51、91、68和427例,驱动基因敏感突变102例（EGFR突变83例,ALK突变19例）,接受分子靶向治疗占10.20%（吉非替尼28例,埃克替尼22例,奥西替尼2例,克唑替尼13例）,化疗占89.80%。采用IMRT治疗483例,VMAT治疗154例,经倾向评分匹配后,配对患者308例。两组比较,PSM前RR、疾病控制率（disease control rate,DCR）和LCR无显著差异（P＞0.05）,VMAT治疗的急性放射性食管炎（Radiation Esophagitis,RE）、肺炎（radiation pneumonitis,RP）低于IMRT（P＜0.05）,但是3-4级放射性毒性无显著差异（χ~2=2.77,P=0.096）。PSM后两组比较,RR、DCR、LCR、LPFS、OS、RP和RE无显著差异（P＞0.05）。PSM后所有患者及N2分期患者的正常全肺（V5、V20、MLD）、心脏（V30、V40、MHD）剂量体积参数较IMRT显著降低（P＜0.05）。3、原发肿瘤根治剂量放射治疗对寡转移患者临床疗效研究中,从2014年01月至2021年2月符合病例选择标准344例,失访14例(D63组和P45组分别8例和6例),随访率95.5%,随机入组的最后1例病例随访时间为13个月。可对比分析疗效和安全性病例分别为310例和319例,按研究设计方案,脱组率＜15%。D63组和P45组的m PFS为10月和9月,1、2、3年PFS为39.9%和29.5%、17.6%和6.4%、10.9%和0%（χ~2=12.49,P=0.000）,m LPFS为18月和13月,1、2、5年LPFS为62.9%和50.4%、36.9%和24%、20.5%和5.5%（χ~2=9.997,P=0.002）,m OS为21月和18月,1、2、5年OS无统计学意义（χ~2=3.014,P=0.083）。D63组和P45组的近期疗效相似,OR分别为54.30%和53.45%（χ~2=1.144,P=0.564）,D63组1、2、5年局部控制率优于P45组（χ~2=8.747,P=0.003）。危险因素分析显示D63组延长PFS和LPFS,OS有延长趋势,分层显示,DCRC是原发肿瘤根治放疗延长OS、PFS、LPFS的共同基础。D63的RE发生率高于P45（82.7%vs 68.7%,P=0.004）,Ⅲ-Ⅳ级RE无统计学意义（7.1%vs 4.9%,P=0.419）。RP发生率无差异（45.5%vs 39.3%,P=0.259）,根治剂量组Ⅲ-Ⅳ级RP高于姑息剂量（6.8%vs 1.2%,P=0.015）,与化疗相关的胃肠、血液学、肝脏均无显著差异（P＞0.05）。原发肿瘤根治剂量放射治疗能降低局部失败率（χ~2=16.83,P=0.000）,一线治疗后主要失败为远处转移（67.7%）,D63和P45的远处转移无差异（χ~2=0.005,P=0.944）,脑转移失败为其主要失败模式（39.1%）,其后依次为骨（22.8%）、肺（19.5%）、肝脏（16.2%）、胸膜（10.5%）、远处的淋巴结（9.0%）、肾上腺（8%）、其它（3.3%）。结论:1、吉非替尼治疗后随着移植瘤退缩亚临床病灶缓慢退缩,但是亚临床病灶范围较治疗前同等尺寸时大,即便达影像学完全缓解（complete response,CR）,仍有微小浸润病灶残留。EGFR敏感突变肺腺癌患者原发肿瘤存在亚临床病灶。2、晚期非小细胞肺癌原发肿瘤选择VMAT技术放射治疗可以获得不低于IMRT的疗效。VMAT技术的正常组织器官剂量体积参数降低,尤其N2分期病例降低更为显著,在减少放射损伤上可能更有利。3、小于等于3个器官转移的晚期NSCLC原发肿瘤根治剂量放射治疗显著延长PFS、LPFS,延长OS的趋势。化疗获益基础上显著延长生存。原发肿瘤可以接受根治剂量放疗的IV期NSCLC,先评价全身治疗疗效后再决定放射治疗方案。